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内容形式：摘要译文
我们研究了一例伴有多灶性皮肤血管肿瘤的患者所患既往未分类的先天性血管异常的遗传基础。通过基因组分析，我们在ETS家族转录因子GA结合蛋白α（GABPA）中鉴定出一种新型杂合性新生胚系变异。组织病理学评估显示，病灶为不表达葡萄糖转运蛋白1的毛细血管-静脉性病变，从而将其与常见的婴幼儿血管瘤区分开来。值得注意的是，肿瘤血管具有显著的α-SMA阳性血管周细胞层，且在内皮细胞和血管周细胞中均检测到定位于细胞核的GABPA。GABPA c.509T>G（p.L170R）变异未见于包括gnomAD、DeCAF和RGC-MCPS在内的大型人群数据库，表明该变异极为罕见。受影响的亮氨酸残基在不同物种间高度保守，位于Pointed（PNT）结构域内，该结构域是介导GABPA蛋白质间相互作用的关键区域。AlphaMissense预测该氨基酸替换具有高度有害性。基于AlphaFold预测结构的分析，结合计算机模拟诱变和分子相互作用分析，揭示L170R替换在PNT结构域内引入了新的静电相互作用，同时破坏了原有的疏水接触。斑马鱼功能评估表明，与野生型GABPA对照相比，GABPA-L170R在基质细胞中的嵌合表达导致血管结构异常，从而确立了该变异与血管发育紊乱之间的直接联系。综上，遗传学上的罕见性、进化保守性、预测的结构扰动以及对血管发育的破坏性影响，共同支持将GABPA-L170R判定为可能致病变异。这些
这些发现揭示了先天性血管肿瘤形成的一种新分子机制，并拓展了ETS家族转录调控在人类血管异常中的作用。
关键词：GABPA基因 · 新生胚系变异 · 多灶性皮肤血管肿瘤 · 先天性血管异常 · 蛋白质结构预测 · 斑马鱼功能验证
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.21.753178v1?rss=1