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22q11.2缺失综合征（22q11DS）是人类最常见的染色体微缺失疾病（每约4,000名活产儿中有1例），由22号染色体上1.5–3.0 Mb区域的半合子缺失所致。值得注意的是，20%–30%的22q11DS个体在成年早期即罹患精神分裂症（SCZ），使22q11DS成为SCZ最强的遗传风险因素之一。然而，22q11.2缺失扰乱神经元功能并驱动22q11DS精神病性表现的机制仍不明确。本研究利用临床表征明确的22q11DS个体来源的诱导多能干细胞（iPSCs），构建了人二维皮质神经元和三维皮质类器官。细胞学和电生理分析表明，22q11DS神经元表现出兴奋性增高、谷氨酸能突触传递减弱以及稳态突触可塑性受损，这些病理生理学特征可能与患者的临床、认知和心理生理学特征相关。对22q11DS皮质类器官中的神经元和突触体进行转录组分析，揭示了免疫通路和突触基因网络的失调。整合mRNA–微小RNA网络分析发现，突触处hsa-miR-185-5p和hsa-miR-128-3p协同下调，导致免疫及突触相关转录本的异常调控。在对照神经元中实验性敲低这些微小RNA，重现了22q11DS神经元的分子和功能表型，从而确立了其与突触功能障碍及可塑性受损之间的机制性联系。总体而言，这些发现勾勒出一个多模态机制框架，将22q11DS中的遗传易感性、突触病理与精神病外显率联系起来，并将失调的突触微小RNA作为神经发育网络的枢纽调控因子及潜在治疗靶点。
突触微小RNA失调调控22q11.2缺失综合征人源神经元模型中的异常谷氨酸能传递 | bioRxiv
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22q11.2 缺失综合征（22q11DS）是人类最常见的染色体微缺失疾病（每约 4,000 名活产儿中有 1 例），由 22 号染色体上 1.5–3.0 Mb 区域的半合子缺失所致。值得注意的是，20%–30% 的 22q11DS 个体在成年早期即会罹患精神分裂症（SCZ），因此，22q11DS 是 SCZ 最强的遗传风险因素之一。然而，22q11.2 缺失如何扰乱神经元功能并导致 22q11DS 个体出现精神病性表现，其机制仍不明确。在本研究中，我们利用来源于临床……的诱导多能干细胞（iPSCs），生成人类二维皮质神经元和三维皮质类器官
经过充分表征的22q11缺失综合征（22q11DS）个体。细胞和电生理分析显示，22q11DS神经元表现出过度兴奋性、谷氨酸能突触传递减弱以及稳态突触可塑性受损，这些病理生理学特征可能与患者的临床、认知和心理生理学特征相关。对22q11DS皮质类器官中的神经元和突触体进行转录组分析，揭示了免疫通路和突触基因网络的调控失常。mRNA–微RNA整合网络分析发现，突触处的hsa-miR-185-5p和hsa-miR-128-3p协同下调，导致免疫和突触相关转录本的调控异常。在对照神经元中实验性敲低这些微RNA，重现了22q11DS神经元的分子和功能表型，从而确立了其与突触功能障碍及可塑性受损之间的机制性联系。总体而言，这些发现勾勒出一个多模态机制框架，将22q11DS的遗传易感性、突触病理和精神病外显率联系起来，并将调控失常的突触微RNA定位为神经发育网络的枢纽调控因子和潜在治疗靶点。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
已声明的资助方信息
美国国立卫生研究院（NIH）共同基金，
，R01MH139822
，R01MH121102
，R01AG065611
，R21MH132012
，R01MH117315
，UL1TR002378
脑与行为研究基金会（BBRF）
，33517
结节性硬化症联盟，
，1340014
埃默里大学医学院精神病学与行为科学系一般支持基金
版权
本预印本的版权持有人为作者／资助方，其已授予bioRxiv许可，以
永久展示该预印本。
本预印本依据
CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议
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关键词：22q11.2缺失综合征 · 突触微小RNA · 谷氨酸能突触传递 · 稳态突触可塑性 · 皮质类器官 · 精神分裂症
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.13.758925v1?rss=1