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线粒体基因组（mtDNA）中的突变在衰老过程及多种年龄相关疾病中发挥着关键作用。然而，驱动生理功能衰退的突变究竟何时产生，目前仍不清楚。为回答这一问题，我们构建了一种新的小鼠模型，可将线粒体突变的发生限定在特定的时间窗口内。令人惊讶的是，我们发现，出生后前两个月内产生的突变足以引发多种年龄相关病变，而这些病变的严重程度在很大程度上受到不同组织特异性选择压力的调控；这些选择压力决定了mtDNA突变随年龄增长的命运。此外，我们发现，在体外和体内，均可通过调控线粒体融合来改变对有害变异的负向选择。这些观察结果提示，在某些组织中，衰老速度可能由生命早期发生的事件预先决定，而靶向线粒体融合的干预措施或可减缓甚至逆转这些致病变异的扩增。这些结果对旨在预防或延缓年龄相关功能衰退的策略具有深远意义。
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线粒体基因组（mtDNA）中的突变在衰老过程以及多种年龄相关疾病中发挥着关键作用。然而，导致生理功能衰退的突变究竟何时出现，仍不清楚。为回答这一问题，我们构建了一种新的小鼠模型，使线粒体诱变能够被限制在一个确定的时间窗口内。令人惊讶的是，我们发现，出生后最初两个月内出现的突变足以驱动多种年龄相关病理改变，而这种病理改变的严重程度在很大程度上受到不同的组织特异性选择压力调控；这些选择压力控制着 mtDNA 突变随年龄增长的命运。此外，我们发现，在体外和体内操纵线粒体融合可以调节针对有害变异的负向选择。这些观察结果提示，在某些组织中，衰老速率可能由生命早期发生的事件预先决定，而靶向线粒体融合的干预措施或许能够减缓或逆转这些致病性变异的扩增。这些结果对旨在预防或延缓年龄相关衰退的策略具有深远意义。
利益冲突声明
Scott R. Kennedy 持有 Twinstrand Biosciences 的股权，同时是 DetellaDx, Inc. 的股权持有人、有偿顾问及创始人。Pinchas Cohen 是 CohBar Inc. 的顾问和股东。其他所有作者声明不存在利益冲突。
已申报的资助信息
美国国家老龄研究所
，R01AG075130
，R01AG083065
，F31AG084238
美国国立普通医学科学研究所
，R01GM124532
，R35GM133428
Hevolution 基金会
，HF-AGE-23-1273964-51
版权
其版权所有者为
本预印本的版权持有者为作者／资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
本预印本依据
CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议
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发布于2026年9月27日。
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对线粒体诱变的时间控制揭示了线粒体 DNA 突变随年龄增长的命运
Sarah Jean
Shemtov
，
Eric
Hwang
，
Claire S
Chung
，
Herbert
Anson
，
Lucy
Carrillo
，
Sangmin
Lee
，
Ivetta
Vorobyova
，
Junxiang
Wan
，
Scott R
Kennedy
，
Amy R
Vandiver
，
Bert M
Verheijen
，
Whitaker
Cohn
，
Bérénice A
Benayoun
，
Max A
Thorwald
，
Pinchas
Cohen
，
Jonathan
Wanagat
，
Jean-François
Gout
，
Marc
Vermulst
bioRxiv
2026.09.24.754271；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.24.754271
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对线粒体诱变的时间控制揭示了线粒体 DNA 突变随年龄增长的命运
Sarah Jean
Shemtov
，
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，
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Chung
，
Herbert
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，
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Lee
，
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关键词：线粒体DNA突变 · 衰老 · 时间特异性诱变 · 组织特异性选择 · 线粒体融合 · 负向选择
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.24.754271v1?rss=1