内体功能障碍是神经退行性变的症状前标志。近期证据表明，内体 pH 调控失常是阿尔茨海默病（AD）发病机制中的核心枢纽；然而，pH 变化与神经退行性变之间的关联机制尚未得到充分阐明。本研究构建了一个定量模型，用以描述内体酸化过程，其中包括液泡型 ATP 酶介导的质子泵入、内体 Na⁺/H⁺ 交换体 NHE6 介导的质子泄漏，以及其他离子调节因素。该模型再现了 AD 中 NHE6 表达下调如何促使内体过度酸化，并可能引发适应不良的表型可塑性——这种反应起初具有适应性，随后却转变为病理过程。对人脑数据集的分析显示，NHE6 在神经元中富集，而相关蛋白 NHE9 则在胶质细胞中富集；此外，NHE6 共表达网络富集于突触信号通路。对 NHE6 患者变异进行系统整理后发现，功能缺失与晚期退化相关，这与内体逐渐过度酸化的过程相符，并支持这样一种概念框架：早期代偿最终会转向神经退行性变。针对神经元内体校准的数学分析揭示，腔内 pH 与 NHE6 表达剂量之间存在可饱和关系；当表达量低于约 50% 时，会出现类似阈值的变化，导致内体过度酸化，且这一现象与 AD 严重程度相关。模型提示，这种 pH 变化可能会以指数方式加速 Aβ 寡聚化，并增强 β-分泌酶活性。此外，Aβ 寡聚化估算值与钙信号调控失常及突触功能障碍相关。研究还将模型结果与 NHE6 敲除小鼠及 AD 细胞培养模型的实验结果进行了比较。借鉴癌症领域的研究，我们提出，内体 pH 发挥着一种适应性向适应不良转变过程中的保守调节因子。恢复内体的生理 pH 可能提供一个治疗窗口，以防止 AD 中不可逆的神经退行性变。
内体 pH 触发阿尔茨海默病中的淀粉样 β 寡聚化与适应不良的表型可塑性 | bioRxiv
跳转至主要内容
首页
关于
投稿
提醒 / RSS
搜索此关键词
高级搜索
最新结果
内体 pH 触发阿尔茨海默病中的淀粉样 β 寡聚化与适应不良的表型可塑性
Ritesh Kumar Meena，
Atchuta Srinivas Duddu，
Mohit Kumar Jolly，
Hari Prasad
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.23.752284
Ritesh Kumar Meena
1
印度科学研究所，班加罗尔；
在 Google Scholar 上查找此作者
在 PubMed 上查找此作者
在本站搜索此作者
Atchuta Srinivas Duddu
1
印度科学研究所，班加罗尔；
在 Google Scholar 上查找此作者
在 PubMed 上查找此作者
在本站搜索此作者
Mohit Kumar Jolly
1
印度科学研究所，班加罗尔；
在 Google Scholar 上查找此作者
在 PubMed 上查找此作者
在本站搜索此作者
Hari Prasad
2
印度科学研究所校区脑科学研究中心
在 Google Scholar 上查找此作者
在 PubMed 上查找此作者
在本站搜索此作者
通讯联系：
harip{at}cbr-iisc.ac.in
摘要
信息/历史
指标
补充材料
PDF 预览
摘要
内体功能障碍是神经退行性变的症状前期标志。近期证据表明，内体 pH 调节失常是阿尔茨海默病（AD）发病机制中的核心枢纽；然而，pH 变化导致神经退行性变的相关机制尚未得到充分阐明。在此，我们采用一个定量模型，模拟由液泡型 ATP 酶泵送质子、内体 Na⁺/H⁺ 交换体 NHE6 泄漏质子以及其他离子调节组分共同驱动的内体酸化过程。该模型再现了 AD 中 NHE6 下调如何促进内体
过度酸化可能触发适应不良的表型可塑性，即最初具有适应性的反应最终转变为病理状态。对人脑数据集的分析显示，NHE6在神经元中富集，而相关蛋白NHE9则在胶质细胞中富集；NHE6共表达网络富集于突触信号通路。对NHE6患者变异进行系统整理表明，功能缺失与晚期退化相关，这与内体进行性过度酸化相一致，并支持这样一个概念框架：早期代偿会逐步转变为神经退行性变。针对神经元内体校准的数学分析揭示，内腔pH与NHE6剂量之间存在可饱和关系；当表达量低于约50%时，系统呈现类似阈值的行为，导致内体过度酸化，并与阿尔茨海默病（AD）的严重程度相关。我们的模型提示，这种pH变化可能会以指数级速度加快Aβ寡聚化，并增强β-分泌酶活性。此外，Aβ寡聚化估算值与钙信号失调及突触功能障碍相关。我们将模型结果与NHE6敲除小鼠及AD细胞培养模型的实验结果进行了比较。通过与癌症作类比，我们提出，内体pH是调节适应性向适应不良状态转变的一种保守调控因子。恢复生理性内体pH或可提供一个治疗窗口，以防止AD中不可逆的神经退行性变。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
已申报的资助信息
Anusandhan国家研究基金会
，ANRF/ECRG/2024/002999/LS
脑研究中心
科学与工程研究委员会
，SB/S2/RJN-049/2018
Param Hansa慈善基金会
版权
本预印本的版权持有人为作者/资助方，其已授予bioRxiv一项许可，以
永久展示该预印本。
本内容依据 CC-BY-NC 4.0 国际许可协议向公众开放。
返回顶部
上一篇
下一篇
发布于 2026 年 9 月 28 日。
下载 PDF
补充材料
电子邮件
感谢您有意帮助传播 bioRxiv 的信息。
注意：我们要求提供您的电子邮件地址，仅用于确认您是本文的发送者。
您的电子邮件地址
*
您的姓名
*
发送至
*
请在不同的行中输入多个地址，或使用逗号分隔。
您即将发送以下内容
内体 pH 触发淀粉样蛋白 β 寡聚化及阿尔茨海默病中的适应不良表型可塑性
邮件主题
（您的姓名）已将 bioRxiv 网页转发给您
邮件正文
（您的姓名）认为您可能想查看 bioRxiv 网站上的此页面。
您的个人留言
验证码
此问题用于测试您是否为真人访客，并防止自动提交垃圾信息。
分享
内体 pH 触发淀粉样蛋白 β 寡聚化及阿尔茨海默病中的适应不良表型可塑性
Ritesh Kumar Meena、
Atchuta Srinivas Duddu、
Mohit Kumar Jolly、
Hari Prasad
bioRxiv
2026.09.23.752284；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.23.752284
分享本文：
复制
引文工具
内体 pH 触发淀粉样蛋白 β 寡聚化及阿尔茨海默病中的适应不良表型可塑性
Ritesh Kumar Meena、
Atchuta Srinivas Duddu、
Mohit Kumar Jolly、
Hari Prasad
bioRxiv
2026.09.23.752284；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.23.752284
引文管理器格式
BibTeX
Bookends
EasyBib
EndNote（标记格式）
EndNote 8（xml）
Medlars
Mendeley
Papers
RefWorks Tagged
Ref Manager
RIS
Zotero
推文组件
Facebook 点赞
Google Plus +1
学科领域
所有文章
动物行为与认知
（8051）
生物化学
（18821）
生物工程
（14946）
生物信息学
（44621）
生物物理学
(22683)
癌症生物学
(19802)
细胞生物学
(26986)
临床试验
(138)
发育生物学
(14018)
生态学
(21077)
流行病学
(2067)
进化生物学
(25515)
遗传学
(16211)
基因组学
(23576)
免疫学
(18771)
微生物学
(42666)
分子生物学
(18133)
神经科学
(93803)
古生物学
(703)
病理学
(2996)
药理学与毒理学
(5112)
生理学
(8151)
植物生物学
(16044)
科学传播与教育
(2099)
合成生物学
(4578)
系统生物学
(10264)
动物学
(2394)
关键词：内体pH调控 · NHE6 · 淀粉样β寡聚化 · 阿尔茨海默病 · 神经退行性变 · 表型可塑性
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.23.752284v1?rss=1