VHL与TSC1联合缺失驱动透明细胞肾细胞癌发生，并通过代谢和氧化还原重编程形成NRF2依赖性

内容形式：摘要译文

癌症基因组学研究提示，VHL与TSC1的联合缺失足以在人类中启动透明细胞肾细胞癌（ccRCC）的发生。在本研究中，我们构建了肾脏特异性缺失Vhl和Tsc1的小鼠模型。Vhl^F/FTsc1^F/FKsp-Cre^+小鼠自7周龄起出现多灶性肾细胞癌，外显率达100%，所形成的Vhl^-/-Tsc1^-/-肿瘤再现了人类VHL^-/-TSC1^-/- ccRCC的组织病理学特征。对4周龄、缺失Vhl和Tsc1的癌前肾皮质进行转录组学与代谢组学整合分析，结果显示HIF和mTORC1信号传导增强，并意外发现由NRF2（NFE2L2）调控的抗氧化应答被激活。生物化学、细胞生物学、多组学及异种移植研究证实，人类VHL^-/-TSC1^-/- ccRCC细胞对NRF2存在依赖性。综上，我们报道了一种能够再现人类VHL^-/-TSC1^-/- ccRCC的小鼠模型，阐明了肾皮质中由HIF和mTORC1不受约束的激活所驱动的代谢与氧化还原重编程，并将NRF2确定为潜在的治疗易损靶点。

关键词：透明细胞肾细胞癌 · VHL与TSC1联合缺失 · 代谢重编程 · 氧化还原稳态 · NRF2依赖性 · HIF与mTORC1信号通路

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.24.754188v1?rss=1