成年小鼠心室肌细胞中RyR2耗竭揭示了兴奋-收缩耦联的可塑性

内容形式：摘要译文

兰尼碱受体2（RyR2）是心脏兴奋-收缩耦联（ECC）的核心，将电信号转化为肌浆网（SR）Ca2+释放和机械收缩。尽管组成性敲除RyR2会导致致死，成年心脏却能够耐受RyR2表达量的显著降低，而不出现明显的ECC功能障碍。我们提出，ECC具有内在的稳态可塑性，能够迅速适应RyR2的急性缺失，从而维持心脏功能。利用成年他莫昔芬诱导的RyR2条件性敲除（RyR2cKO）小鼠模型，我们评估了心脏结构、电生理学特征以及细胞内Ca2+动态。RyR2cKO小鼠在残余RyR2蛋白表达量低于10%的情况下仍可存活数周。体内超声心动图和心电图显示，其心脏结构和功能均正常。在完整心脏和分离的心室肌细胞中进行的共聚焦Ca2+成像显示，Ca2+瞬变（CaT）幅度得以保持，但释放动力学减慢，且肌浆网负荷升高。同时进行膜片钳和共聚焦Ca2+成像表明，RyR2cKO肌细胞中的L型Ca2+电流（ICa）和ECC增益均得以维持。CaV1.2、NCX和受磷蛋白的表达未发生变化，而SERCA2a、IP3受体和VMP1的水平下降。药理学抑制IP3受体并未抑制CaT，排除了其他肌浆网通道代偿的可能性。这些发现揭示了显著的内在ECC可塑性：较高的RyR2通道储备、升高的肌浆网Ca2+负荷以及CaT自我调节共同维持了心脏Ca2+循环和收缩功能，尽管RyR2已发生严重耗竭。

关键词：RyR2耗竭 · 兴奋-收缩耦联 · 心室肌细胞 · 钙稳态 · 肌浆网 · 条件性基因敲除

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.07.755981v1?rss=1