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我们旨在将非核苷类逆转录酶（RT）抑制剂（NNRTI）利匹韦林（RPV）重新开发为靶向HIV-1 RT的蛋白降解剂（TPD）。结构指导的建模确定了TPD双功能连接臂从RPV延伸并穿过NNRTI入口通道的路径。十种具有不同靶向基团–连接臂连接方式的RPV类似物（RPV′）保留了RT抑制作用和抗病毒活性，据此选择酰胺连接方式用于构建降解剂。我们合成了旨在招募CUL4^CRBN和CUL2^VHL的蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC），以及基于金刚烷乙酸的疏水标签（HyT）降解剂。我们评估了这些TPD的RT抑制作用、病毒抑制作用、生物物理学靶标结合能力以及蛋白酶体依赖性降解作用。部分PROTAC的抗病毒活性极低，或在本研究测定条件下溶解度有限；相比之下，带有四乙二醇（PEG4）连接臂的HyT降解剂（PEG4-Ad）能够以低纳摩尔级效力抑制HIV-1复制，且溶解度可接受。PEG4-Ad以蛋白酶体依赖性方式降低RT水平，未表现出细胞毒性，但对携带RPV耐药突变的病毒并未显示出更优的抑制效力。分子动力学（MD）模拟提示，PEG4连接臂可最大限度地促进疏水标签的间歇性暴露，这与PEG4-Ad的效力一致。这些数据凸显了抗病毒降解剂的潜力及其局限性，表明连接臂调控的疏水标签暴露以及亚细胞层面的靶标可及性，可能是未来治疗药物的关键设计参数。
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https://doi.org/10.64898/2026.09.24.753933
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Kabita Gyawali
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美国佛罗里达州迈阿密，迈阿密大学米勒医学院分子与细胞药理学系
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Timothy S. Snowden
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大学化学与生物化学系，
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我们旨在将非核苷类逆转录酶（RT）抑制剂（NNRTI）利匹韦林（RPV）重新开发为靶向 HIV-1 RT 的蛋白降解剂（TPD）。基于结构指导的建模确定了 TPD 双功能连接臂从 RPV 延伸并穿过 NNRTI 入口通道的引出路径。十种具有不同靶向配体–连接臂连接方式的 RPV 类似物（RPV′）保留了 RT 抑制活性和抗病毒活性，据此选择了酰胺连接的连接基团用于构建降解剂。我们合成了旨在招募 CUL4CRBN 和 CUL2VHL 的蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC），以及基于金刚烷基乙酸的疏水标签（HyT）分子。我们对这些 TPD 的 RT 抑制活性、病毒抑制活性、生物物理学靶标结合能力及蛋白酶体依赖性降解作用进行了评估。部分 PROTAC 的抗病毒活性极低，或在我们的测定条件下溶解度有限；相比之下，带有四乙二醇（PEG4）连接臂的 HyT（PEG4-Ad）在抑制 HIV-1 复制方面表现出低纳摩尔级效力，且溶解度可接受。PEG4-Ad 以蛋白酶体依赖性方式降低 RT 水平，未表现出细胞毒性，但对携带 RPV 耐药突变的病毒未显示出更强的效力。分子动力学（MD）模拟表明，PEG4 连接臂可最大限度地促进疏水标签的间歇性暴露，这与 PEG4-Ad 的效力相一致。
这些数据凸显了抗病毒降解剂的潜力及其局限性，表明由连接子控制的疏水标签暴露程度和亚细胞水平的靶标可及性可能是未来治疗药物的关键设计参数。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
已声明的资助方信息
美国国立卫生研究院／美国国家过敏与传染病研究所
，R21AI157362
佛罗里达州生物医学研究计划
，Bankhead Coley研究基础设施资助项目23B16
版权
本预印本的版权持有人为作者／资助方，其已授予bioRxiv永久展示本预印本的许可。
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2026.09.24.753933；
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Timothy S.
Snowden
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Christina
Ochsenbauer
bioRxiv
2026.09.24.753933；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.24.753933
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关键词：HIV-1逆转录酶 · 利匹韦林 · 靶向蛋白降解 · 蛋白水解靶向嵌合体 · 疏水标签 · 抗病毒药物
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