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人细胞色素 P450 2C9（CYP2C9）是一种肝微粒体酶，参与多种临床重要药物的氧化代谢；然而，在晶体学堆积环境之外，其寡聚体组装结构仍知之甚少。在此，我们报道了在水相、无膜条件下测定的人 CYP2C9 冷冻电镜结构，分辨率为 3.31 Å。该结构揭示了一种具有 C2 对称性的六聚体组装体，其构型为两个三聚体组成的二聚体。各个原聚体均保留了此前报道的晶体结构中所见的保守 P450 折叠和血红素结合构架，表明组装体的形成并未显著扰动催化核心。该六聚体由明确的三聚体内界面和三聚体间界面共同稳定：前者涉及 N 端区域以及 Trp212 和 Phe482 周围的残基，后者则涉及 Leu71 和 220–227 环。这些界面不同于 CYP2C9 晶体结构中观察到的晶体堆积接触，说明该组装体并非晶体学堆积的简单再现。值得注意的是，三聚体间界面位于此前被认为与膜结合有关、包含 FG 环的表面附近。这提示，所观察到的六聚体可能代表两个三聚体通过与膜相关的表面在无膜条件下形成的缔合，而三聚体排列本身则可能与膜结合状态下的组织方式相容。因此，该结构为研究三聚体形成、膜相互作用以及 FG 环区域的局部构象变化如何影响 CYP2C9 功能提供了一个框架。
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人细胞色素P450 2C9（CYP2C9）是一种肝微粒体酶，参与临床重要药物的氧化代谢；然而，除晶体堆积环境之外，其寡聚体组装结构的组织方式仍缺乏深入了解。在此，我们报告了在水相、无膜条件下测定的人CYP2C9冷冻电镜结构，分辨率为3.31 Å。该结构揭示了一个具有C2对称性的六聚体组装体，其结构为两个三聚体组成的二聚体。各个原聚体保留了此前报道的晶体结构中观察到的保守P450折叠和血红素结合构型，表明组装体的形成并未显著扰动催化核心。该六聚体由明确的三聚体内界面和三聚体间界面共同稳定：前者涉及N端区域以及Trp212和Phe482周围的残基，后者则涉及Leu71和220–227环。这些界面不同于CYP2C9晶体结构中观察到的晶体堆积接触，说明该组装体并非对晶体堆积方式的简单再现。值得注意的是，三聚体间界面位于此前被认为参与膜结合的含FG环表面附近。这提示，观察到的六聚体可能代表两个三聚体通过与膜相关的表面形成的无膜状态缔合，而三聚体本身的排列则可能与膜结合状态下的组织方式相容。因此，该结构为研究三聚体形成、膜相互作用以及FG环区域的局部构象变化如何影响CYP2C9功能提供了一个框架。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
已披露的资助方信息
日本学术振兴会，25K02216
日本医疗研究开发机构，JP24ama121003，JP25ama121003
大阪大学 JEOL YOKOGUSHI 研究联盟实验室
版权
本预印本的版权持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
该预印本依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议提供。
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发布于2026年8月31日。
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CYP2C9的冷冻电镜结构揭示了由两个三聚体构成的二聚体组装结构
Hiroki Tanino，Hirofumi Tsujino，Teruhiro Nakao，Chikara Oie，Fumiaki Makino，Tomoko Miyata，Kazuki Kasai，Keiichi Namba，Tsuyoshi Inoue
bioRxiv
2026.08.30.747968；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.08.30.747968
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CYP2C9的冷冻电镜结构揭示了由两个三聚体构成的二聚体组装结构
Hiroki Tanino，Hirofumi Tsujino，Teruhiro Nakao，Chikara Oie，Fumiaki Makino，Tomoko Miyata，Kazuki Kasai，Keiichi Namba，Tsuyoshi Inoue
bioRxiv
2026.08.30.747968;
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https://doi.org/10.64898/2026.08.30.747968
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关键词：CYP2C9 · 冷冻电镜 · 细胞色素P450 · 六聚体组装 · 蛋白质结构 · 膜相互作用
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.30.747968v1?rss=1