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RNA分子可采样异质性的构象系综，这些系综对其生物学功能和分子识别至关重要，但这种内在柔性也给基于结构的药物发现带来了重大挑战。尤其是，静态结构中缺乏明确的结合口袋，限制了可与配体结合位点的识别。在此，我们提出一种基于系综的整合方法，将增强采样分子动力学模拟与核磁共振数据相结合，以原子分辨率表征HIV-1 TAR RNA的构象景观。在广泛采样的基础上，我们通过最大熵重加权优化所得的构象分布，使其与实验数据达到定量一致。对重加权系综的分析揭示了多样的构象亚态，其中包括一些紧凑构象，其口袋特征适于配体识别，且与已知配体结合态结构存在重叠。同时，具有较高配体结合潜力的构象尽管占比极低，却仍可能对RNA识别至关重要。我们的结果表明，整合系综建模能够揭示实验静态结构中未显现的、具有药理学意义的RNA构象，为靶向RNA的药物发现中基于系综的策略提供了框架。
matteo.masetti4{at}unibo.it
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RNA 分子会探索异质性的构象系综，这些系综对于其生物学功能和分子识别至关重要，但这种内在柔性也给基于结构的药物发现带来了重大挑战。尤其是，静态结构中缺乏明确界定的结合口袋，限制了可配体结合位点的识别。在此，我们提出一种基于构象系综的整合方法，将增强采样分子动力学模拟与核磁共振数据相结合，以原子分辨率表征 HIV-1 TAR RNA 的构象景观。基于广泛的构象采样，我们通过最大熵重加权优化所得的构象分布，使其与实验数据达到定量一致。对重加权系综的分析揭示了多种构象亚态，其中包括具有适合配体识别的口袋特征、且与已知配体结合态结构相重叠的紧凑构象。同时，占比极低但配体可结合性较高的构象，仍可能对 RNA 识别至关重要。我们的结果表明，整合式系综建模能够揭示实验静态结构中不明显的、具有药理学意义的 RNA 构象，为靶向 RNA 的药物发现提供基于系综的策略框架。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
脚注
https://www.plumed-nest.org/eggs/26/009/
已声明的资助信息
欧洲分子生物学组织（EMBO）科学交流资助
，10779
欧洲研究理事会
，101086685 – bAIes
版权
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发布于2026年7月29日。
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整合式构象系综建模揭示可被小分子靶向的 RNA 构象
Stefano
Bosio
、
Vincent
Schnapka
、
Mattia
Bernetti
、
Massimiliano
Bonomi
、
Matteo
Masetti
bioRxiv
2026.07.28.741152；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.07.28.741152
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整合式构象系综建模揭示可被小分子靶向的 RNA 构象
Stefano
Bosio
、
Vincent
Schnapka
、
Mattia
Bernetti
、
Massimiliano
Bonomi
、
Matteo
Masetti
bioRxiv
2026.07.28.741152；
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https://doi.org/10.64898/2026.07.28.741152
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关键词：RNA构象系综 · 增强采样分子动力学 · 核磁共振 · 最大熵重加权 · 配体结合口袋 · RNA靶向药物发现
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.28.741152v1?rss=1