情境依赖性调控网络将阿尔茨海默病遗传学与小胶质细胞炎症反应联系起来

内容形式：摘要译文

炎症在阿尔茨海默病（AD）的发病机制中居于核心地位。小胶质细胞是脑内驻留的先天免疫细胞，呈现出多样的炎症状态，其活性顺式调控元件（CREs）中富集了与AD相关的遗传变异。然而，在不同炎症和疾病情境下，遗传变异、转录因子（TF）-CRE-基因调控程序与小胶质细胞反应之间的相互作用仍未得到充分理解。在本研究中，我们开发了情境依赖性表观基因组网络（cEpiNets），整合批量和单核转座酶可及染色质测序（ATAC-seq）数据，以重建炎症、遗传扰动和疾病情境下的调控程序。利用TF足迹分析和图嵌入，cEpiNets能够识别共享及情境特异性程序，并预测未观测生物学情境中的调控回路。在一种以SORL1为标志、且在AD进展过程中扩增的炎症性小胶质细胞状态中，cEpiNets对SORL1基因座上的AD风险变异进行了注释，并鉴定出与不同供体中该细胞状态丰度相关的变异。跨情境分析进一步鉴定出ZBTB14，其炎症相关程序将携带AD风险变异的CRE与靶基因相连接，并与AD中的广泛TF重塑相联系。供体层面的ZBTB14足迹活性与AD病理呈负相关，而IFNγ/TNF联合刺激会抑制ZBTB14，并激活部分推定靶基因。总体而言，cEpiNets连接了遗传变异、调控程序和疾病相关细胞表型，有助于从机制层面解读复杂疾病的遗传学基础。

关键词：阿尔茨海默病 · 小胶质细胞 · 表观基因组调控 · ATAC-seq · 炎症反应 · 遗传变异

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.24.746572v1?rss=1