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小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性胸部恶性肿瘤，5年生存率低于7%。尽管治疗取得了进展，患者生存率仍未得到显著改善，这凸显了开发新型治疗策略以改善患者结局的必要性。目前，卡铂联合依托泊苷化疗是大多数患者的基础治疗方案。芦比替定是一种细胞毒性药物，对广泛期且对卡铂联合依托泊苷产生获得性耐药的小细胞肺癌患者具有独特的抗肿瘤活性。我们在人小细胞肺癌细胞系中开展的初步实验表明，芦比替定处理可使Chk1和Chk2蛋白的磷酸化水平呈剂量依赖性升高。小细胞肺癌中频繁发生的TP53失活导致肿瘤细胞依赖涉及Chk1/Chk2的G2/M期细胞周期检查点，以维持基因组完整性，并在DNA损伤后维持细胞存活。我们假设，使用双重抑制剂prexasertib（ACR-368）抑制Chk1/Chk2依赖性应答，可增强芦比替定对肿瘤细胞的杀伤作用，并可能产生协同效应。小细胞肺癌细胞在单独接受prexasertib处理后发生细胞死亡，而prexasertib与芦比替定联合处理进一步增加了细胞死亡。基于细胞活力测定结果计算的最高单药效应（HSA）协同评分提示，prexasertib与芦比替定在特定剂量组合下具有协同作用。对两药处理后的小细胞肺癌细胞内蛋白进行蛋白质印迹分析显示，两药对Chk2、Chk1及其下游效应蛋白Wee1具有动态的、剂量依赖性的影响：芦比替定可提高细胞内pChk1和pChk2的水平，而联合使用prexasertib则在多个人源细胞系中扰乱了这一过程。协同的细胞杀伤作用与γ-H2AX水平升高及凋亡性半胱天冬酶激活所致的PARP裂解相关，其中γ-H2AX水平升高提示DNA双链断裂。尽管接受处理的小细胞肺癌（SCLC）细胞之间存在一定异质性，但在Chk1的多个激酶活化相关位点（包括丝氨酸296、317和345位点）均观察到磷酸化水平升高，而鲁比卡丁则持续上调Chk2酪氨酸68位点的磷酸化水平。这些结果提供了临床前机制依据，支持通过克服促存活、促进耐药的检查点通路，增强鲁比卡丁单药治疗SCLC患者的独特疗效。
鲁比奈克丁诱导 G2/M 检查点激活后，小细胞肺癌中 Chk1/Chk2 抑制剂 prexasertib 的协同细胞毒性 | bioRxiv
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小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性胸部恶性肿瘤，5 年生存率低于 7%。尽管治疗手段不断进步，生存率仍未得到实质性改善，这凸显了开发新型治疗方法以改善患者预后的必要性。目前，卡铂联合依托泊苷化疗是大多数患者治疗的基础。卢比替定是一种细胞毒性药物，对广泛期且已对卡铂联合依托泊苷产生获得性耐药的小细胞肺癌具有独特的疗效。我们对接受卢比替定治疗的人 SCLC 细胞系进行的初步实验显示，Chk1 和 Chk2 蛋白磷酸化水平随药物剂量增加而升高。SCLC 中 TP53 经常失活的一个后果是肿瘤细胞依赖 G2/M
涉及Chk1/Chk2的细胞周期检查点，以维持基因组完整性并使细胞在DNA损伤后得以存活。我们提出假设，采用双重抑制剂prexasertib（ACR-368）抑制依赖Chk1/Chk2的反应，可能以协同方式增强lurbinectedin对肿瘤细胞的杀伤作用。SCLC细胞在接受prexasertib单药处理后发生细胞死亡，而prexasertib与lurbinectedin联合处理可进一步增加细胞死亡。基于细胞活力测定结果计算的最高单药效应（HSA）协同评分表明，在某些剂量组合下，prexasertib与lurbinectedin之间存在协同作用。对经两种药物处理的SCLC细胞胞内蛋白进行Western blot分析显示，Chk2、Chk1及下游效应分子Wee1受到动态的剂量依赖性影响；其中，lurbinectedin增加了胞内pChk1和pChk2的水平，而与prexasertib联合处理则在多种人源细胞系中扰乱了这一过程。协同杀伤与γ-H2AX水平升高相关，提示发生了DNA双链断裂；同时还观察到由凋亡性caspase激活导致的PARP裂解。尽管经处理的SCLC细胞之间存在一定异质性，但在包括丝氨酸296、317和345在内的多个激酶激活位点均观察到Chk1磷酸化增加，而lurbinectedin持续上调Chk2酪氨酸68位点的磷酸化。这些结果为克服一种促进细胞存活并推动耐药的检查点通路提供了临床前机制依据，从而增强lurbinectedin单药治疗SCLC患者的独特疗效。
利益冲突声明
W.S.E-D. 是 p53-Therapeutics, Inc.（成立于2013年）的创始人，该生物技术公司专注于开发新型小分子抗癌
靶向突变型 p53 蛋白的疗法。他于 2021 年创立了生物技术公司 SMURF-Therapeutics, Inc.，专注于开发靶向 HIF1-alpha 的疗法，包括一种靶向 CDK4/6、使 HIF 不稳定的微小 RNA。W.S.E-D. 于 2004 年创立 Oncoceutics, Inc.；该公司获得了 TIC10/ONC201 的授权，而 TIC10/ONC201 最初于 2007 年在他的实验室中被发现。Oncoceutics 于 2021 年被 Chimerix 收购。随后，Chimerix 于 2025 年被 Jazz Pharmaceuticals 收购，并推动 ONC201 获得 FDA 批准，药品通用名为 dordaviprone。Jazz Pharmaceuticals 拥有 lurbinectedin，但 W.S.E-D. 实验室对该药物的研究可追溯至 2021 年（PMID: 34531756），并于 2022 年发表了较早的一项研究（PMID: 35261798）。El-Deiry 实验室关于 lurbinectedin 的研究未获 Jazz Pharmaceuticals 资助。El-Deiry 博士已向其学术机构/雇主披露其创业关系及潜在利益冲突，并完全遵守负责管理该潜在利益冲突的机构政策和 NIH 政策。
版权
本预印本的版权归作者/资助方所有；作者/资助方已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
本文依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议提供。
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发布于 2026 年 8 月 4 日。
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Ashley F. Sanchez Sevilla
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Shengliang
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Wafik S.
El-Deiry
bioRxiv
2026.08.02.742299;
doi:
https://doi.org/10.64898/2026.08.02.742299
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卢比替定诱导 G2/M 检查点激活后与 Chk1/Chk2 抑制剂普雷塞替在小细胞肺癌中的协同细胞毒性作用
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2026.08.02.742299;
doi:
https://doi.org/10.64898/2026.08.02.742299
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关键词：小细胞肺癌 · 芦比替定 · 普瑞昔替布 · Chk1/Chk2抑制剂 · G2/M期检查点 · 药物协同作用
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.02.742299v1?rss=1