发现有效的药物联合方案需要在多种肿瘤模型中测试大量剂量组合。然而，在罕见癌症中，由于缺乏足够的细胞系以及能够支持全面筛选并具有预测能力的代表性高通量模型，这一方法的应用受到限制。患者来源异种移植（PDX）模型在基因组层面具有代表性，但其通量过低，无法满足这一需求。将PDX细胞置于三维（3D）基质中进行离体培养，可为临床前药物测试提供一个在基因组层面具有代表性且与临床相关的平台，既能反映影响体内药物反应的微环境信号，又使每次测定仅需少量组织。为此，我们设计并验证了一个名为“联合治疗离体评估”（ex vivo assessment of combination therapies，EXACT）的实验—计算框架，以支持罕见肿瘤中的药物联合方案发现。利用恶性外周神经鞘瘤（MPNST）的PDX模型，我们构建了一个可对PDX细胞进行多日离体培养的平台，用于监测药物敏感性并测定治疗引起的转录组响应。随后，通过对这些转录组响应进行计算分析，识别出哪一条代偿性通路会产生可被第二种药物利用的特异性脆弱性。因此，EXACT提供了一种以生物学信息为依据、可扩展的方法，用于确定罕见肿瘤药物联合方案的优先级，并在推荐药物的同时提供相应的生物学依据。利用这一方法，我们发现MEK抑制剂与HDAC抑制剂联合使用可在体外和体内增强抗肿瘤活性，并据此开展了一项目前正在进行的临床试验。该平台还可经调整后用于患者原始标本的实时分析，从而支持个体化治疗方案的发现。
整合离体筛选与转录组学分析以优先确定罕见癌症的药物组合 | bioRxiv
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Wood
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Sara JC
Gosline
DOI：
https://doi.org/10.64898/2026.07.28.741264
Ritu C. Shah
1
明尼苏达大学梅森癌症中心和生物医学工程系；
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Alex T. Larsson
2
明尼苏达大学梅森癌症中心和儿科学系，；
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Belinda B. Garana
3
太平洋西北国家实验室生物科学部；
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Yang Lyu
4
圣路易斯华盛顿大学肿瘤学部；
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Zachary Seeman
5
明尼苏达大学梅森癌症中心和儿科学系；
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Elizabeth Rono
1
明尼苏达大学梅森癌症中心和生物医学
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Kyle B. Williams
5
明尼苏达大学马森癌症中心及儿科系；
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Dana Borcherding
4
圣路易斯华盛顿大学肿瘤科；
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Kangwen Xiao
4
圣路易斯华盛顿大学肿瘤科；
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Xiaochun Zhang
4
圣路易斯华盛顿大学肿瘤科；
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Yannick B. Mahlich
6
3太平洋西北国家实验室生物科学部；
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Jeremy Jacobson
3
太平洋西北国家实验室生物科学部；
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Lisa B. Fridman
7
约翰斯·霍普金斯大学西德尼·金梅尔综合癌症中心肿瘤科；
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Yan Zhou
8
明尼苏达大学检验医学与病理学系
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Christine A Pratilas
7
约翰斯·霍普金斯大学西德尼·金梅尔综合癌症中心肿瘤科；
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Angela C. Hirbe
4
圣路易斯华盛顿大学肿瘤内科；
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David K Wood
1
明尼苏达大学梅森癌症中心及生物医学工程系；
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David A. Largaespada
5
明尼苏达大学梅森癌症中心及儿科系；
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sara.gosline{at}pnnl.gov
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摘要
发现有效的药物组合，需要在多种肿瘤模型中测试大量剂量组合。对于罕见癌症而言，由于细胞系和具有代表性的高通量模型稀缺，难以开展全面筛选并获得可靠预测，因此这一方法受到限制。患者来源异种移植（PDX）模型能够代表肿瘤的基因组特征，但通量过低，无法用于此类研究。将 PDX 细胞在体外培养于三维（3D）基质中，可构建一种兼具基因组代表性和临床相关性的临床前药物测试平台；该平台能够捕捉影响体内药物反应的微环境信号，同时每次检测所需组织量有限。为此，我们设计并验证了一种实验-计算……
开发了一种名为“联合疗法的离体评估”（ex vivo assessment of combination therapies，EXACT）的框架，以推动罕见肿瘤的药物联合治疗发现。我们利用恶性周围神经鞘瘤（MPNST）的患者来源异种移植（PDX）模型，建立了一个平台，可在离体条件下对PDX细胞进行多日培养，同时监测药物敏感性并测量治疗后的转录组响应。随后，对这些转录组响应进行计算分析，以识别产生独特脆弱性、可通过第二种药物加以利用的代偿通路。因此，EXACT为罕见肿瘤中的药物联合方案优选提供了一种以生物学为依据、可扩展的方法，并在推荐药物的同时提供其生物学依据。利用这一方法，我们发现MEK抑制剂与HDAC抑制剂联合用药在体外和体内均具有增强的活性，并据此开展了一项正在进行的临床试验。该平台可调整后用于患者原发标本的实时检测，从而推动个体化治疗方案的发现。
利益冲突声明
D.A.L.是NeoClone Biotechnologies、Discovery Genomics（被Immusoft收购）、B-MoGen Biotechnologies（被Bio-Techne收购）和Luminary Therapeutics的共同创始人及共同所有者。D.A.L.为Styx Biotechnologies和Genentech提供咨询。C.A.P.报告称获得了Kura Oncology和Novartis Institute for Biomedical Research的研究支持，以及AstraZeneca和JacoBio的材料支持。ACH曾参与Springworks Therapeutics、Alexon/AstraZenica和Aadi Biosciences的顾问委员会工作，并获得了Tango Therapecutics和Polaris Pharmaceuticals的研究支持。其他作者声明不存在利益冲突。
脚注
https://github.com/PNNL-CompBio/MPNST-PDX-MT/tree/main/EXACT-pipeline
已申报的资助方信息
美国癌症协会研究教授基金
资助
，编号 #123939，授予 D.A.L
CDMRP／神经纤维瘤病研究计划（NFRP）资助
，编号 NF220025，授予 DAL、DKW、SG、ACH 和 CAP
吉尔伯特家族基金会
，授予 DKW、SG、DAL、ACH 和 CAP
版权
本预印本的版权归作者／资助方所有，其已授权 bioRxiv 永久展示本预印本。
保留所有权利。未经许可，不得重复使用。
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Largaespada
，
Sara JC
Gosline
bioRxiv
2026.07.28.741264；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.07.28.741264
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利用转录组分析确定罕见癌症药物组合的优先级
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Largaespada
,
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2026.07.28.741264;
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关键词：罕见肿瘤 · 联合用药筛选 · 患者来源异种移植 · 三维离体培养 · 转录组分析 · 恶性外周神经鞘瘤
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