乳腺癌是一种异质性疾病，单一致癌驱动因素即可引发不同的肿瘤表型。致癌突变如何诱导上皮细胞状态可塑性，并协同重塑周围组织，目前尚未完全阐明。在本研究中，我们采用纵向单细胞RNA测序，追踪小鼠中Pik3caH1047R驱动的肿瘤进展过程中的乳腺细胞图谱。我们发现，上皮细胞的转录状态空间发生扩展，其中腔面细胞丧失谱系忠实性，并激活纤毛细胞、基底细胞及鳞状细胞样基因表达程序。尽管表达致癌基因的细胞丧失了腔面细胞身份特征，但仍保留Esr1、Pgr和Foxa1等激素感知相关基因的表达。这些转录状态在早期即已建立，而向显性肿瘤的转变则以癌相关成纤维细胞的出现为标志，而非新上皮细胞状态的产生。我们鉴定出一个富集于上皮交界面的Postn⁺成纤维细胞群体，可能是癌相关成纤维细胞的祖细胞。Postn⁺成纤维细胞表达细胞外基质（ECM）重塑相关基因程序，并在发生致癌性改变的乳腺中表现出与上皮细胞间相互通讯的变化。综上所述，Pik3caH1047R的激活启动了一个组织层面的过程，始于上皮细胞谱系忠实性的丧失，继而出现间质微环境的改变，两者共同标志着肿瘤的起始。
乳腺癌是一种异质性疾病，单一致癌驱动因素可导致不同的肿瘤表型。致癌突变如何引发上皮细胞状态的可塑性，并协同重塑周围组织，目前尚未完全阐明。在此，我们采用纵向单细胞RNA测序，追踪……期间的乳腺细胞图谱
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关键词：乳腺肿瘤发生 · PIK3CA致癌突变 · 纵向单细胞RNA测序 · 上皮细胞可塑性 · 癌相关成纤维细胞 · 肿瘤微环境重塑
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.01.742267v1?rss=1