动脉是最早出现年龄相关功能障碍的组织之一，但驱动血管衰老的代谢机制仍知之甚少。在此，我们分析了人主动脉转录组数据，发现编码乳酸受体GPR81的HCAR1是随年龄增长而显著下调程度最高的基因之一。因此，我们探究了年龄相关的GPR81丢失是否会导致血管壁细胞衰老。衰老的人内皮细胞和血管平滑肌细胞中性脂质和氧化脂质积聚，游离铁水平升高，并出现铁死亡。敲低早期传代细胞中的GPR81，重现了这一代谢表型及多种细胞衰老标志。此外，在年轻小鼠中以内皮细胞特异性方式敲除GPR81，足以诱导衰老细胞积聚、脂质稳态受损、内皮功能障碍和弹性蛋白排列紊乱。相反，使用激动剂CHBA药理学激活GPR81，可恢复脂肪酸代谢、促进糖酵解重编程，并减轻铁死亡应激和衰老相关表型。在核纤层蛋白A敲入（LAKI）早衰小鼠中，CHBA减少了动脉脂质积聚和细胞衰老，使血管细胞组成转向更年轻的状态，改善内皮完整性，并恢复细胞外基质稳态。综上，这些发现表明，年龄相关的GPR81丢失会驱动血管代谢功能障碍和细胞衰老，并确立了药理学激活GPR81作为维持血管稳态、减轻年龄相关心血管疾病的一种有前景的治疗策略。
动脉是最早出现年龄相关功能障碍的组织之一，但驱动血管衰老的代谢机制仍知之甚少。在此，我们分析了人主动脉转录组数据，发现编码乳酸受体 GPR81 的 HCAR1 是随年龄增长而显著下调的基因之一。因此，我们探究了年龄相关的 GPR81 丢失是否会促进血管壁内的细胞衰老。衰老的人内皮细胞和血管平滑肌细胞中性脂质与氧化脂质积累，可游离铁水平升高，并出现铁死亡。沉默早代培养细胞中的 GPR81，可重现这一代谢表型及细胞衰老的多种标志。此外，在年轻小鼠中以内皮细胞特异性方式敲除 GPR81，足以诱发衰老细胞积累、脂质稳态受损、内皮功能障碍和弹性蛋白结构紊乱。相反，使用激动剂 CHBA 药理学激活 GPR81，可恢复脂肪酸代谢、促进糖酵解重编程，并减轻铁死亡应激及衰老相关表型。在 lamin A 敲入（LAKI）早衰小鼠中，CHBA 减少了动脉脂质积累和细胞衰老，使血管细胞组成转向年轻状态，改善内皮完整性，并恢复细胞外基质稳态。综上，这些发现表明，年龄相关的 GPR81 丢失会驱动血管代谢功能障碍和细胞衰老，并确立了药理学激活 GPR81 作为维持血管稳态、减轻年龄相关心血管疾病的一种有前景的治疗策略。
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关键词：血管衰老 · GPR81乳酸受体 · 铁死亡 · 脂质稳态 · 内皮功能 · 抗衰老治疗
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.20.753049v1?rss=1