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NLRP3 D301N氨基酸替换对应于人类D303N变异在小鼠中的同源变异，可导致NLRP3组成性激活（NLRP3CA）及炎症小体组装。在此，我们发现，脂多糖（LPS）诱导的预激信号足以触发表达NLRP3CA的骨髓来源巨噬细胞（BMDMs）发生GSDMD依赖性细胞焦亡，而在野生型（NLRP3WT）细胞中则不能。在基础状态和LPS刺激条件下，NLRP3CA小鼠骨髓上清中的IL-1β分泌和乳酸脱氢酶（LDH）释放均升高。其他细胞因子（如TNF）的升高幅度在两种基因型间相近，表明NLRP3CA特异性增强炎症小体依赖性反应。与NLRP3WT细胞的条件培养基（CM）相比，经LPS处理的NLRP3CA BMDMs的CM在体内和体外均显著促进破骨细胞（OC）分化，NLRP3CA小鼠的骨髓上清也具有同样作用。利用IL-1β缺失的NLRP3CA BMDMs、IL-1β中和抗体及IL-1受体基因敲除开展的实验表明，这种促破骨细胞生成活性在很大程度上不依赖于IL-1β。热灭活和蛋白酶K消化均可显著减少破骨细胞形成，表明促破骨细胞生成因子主要为可溶性蛋白质。NLRP3CA CM中的细胞外囊泡（EVs）可轻度促进破骨细胞分化，但去除EVs后的上清仍保留全部活性，表明主要介导因子是未包裹于EVs内的可溶性蛋白质。综上，这些发现确立了NLRP3CA作为研究细胞焦亡的良好可控模型，并证明焦亡细胞释放的可溶性蛋白质能够以不依赖于IL-1β的方式驱动破骨细胞生成。
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NLRP3 D301N 替换（人类 D303N 变体的小鼠直系同源变体）会导致 NLRP3 持续性激活（NLRP3CA）和炎症小体组装。在此，我们表明，脂多糖（LPS）诱导的预激信号足以触发表达 NLRP3CA 的骨髓来源巨噬细胞（BMDM）发生 GSDMD 依赖性焦亡，但不能触发野生型（NLRP3WT）细胞发生焦亡。在基础状态和 LPS 刺激条件下，NLRP3CA 小鼠骨髓上清液中的 IL-1β 分泌量和乳酸脱氢酶（LDH）释放量均升高。其他细胞因子（如 TNF-α）在两种基因型小鼠中的升高幅度相近，表明 NLRP3CA 特异性增强了炎症小体依赖性反应。与 NLRP3WT BMDM 的条件培养液（CM）相比，经 LPS 处理的 NLRP3CA BMDM 的 CM 显著促进了体内和体外破骨细胞（OC）分化；NLRP3CA 小鼠的骨髓上清液也具有相同作用。实验采用 IL-1β 缺失的 NLRP3CA BMDM、IL-1β 中和抗体以及 IL-1 受体基因敲除，结果表明，这种促破骨细胞生成活性在很大程度上不依赖于 IL-1β。促破骨细胞生成因子主要为可溶性蛋白质，因为热灭活和蛋白酶 K 消化均显著降低了 OC 形成。NLRP3CA CM 中的细胞外囊泡（EV）对 OC 分化有轻微促进作用，但去除 EV 后的上清液仍保留全部活性，这表明主要介质是未由 EV 携带的可溶性蛋白质。综上，这些发现确立了 NLRP3CA 作为研究焦亡的良好受控模型，并表明焦亡细胞会释放可溶性蛋白质，在不依赖 IL-1β 的情况下驱动破骨细胞生成。
利益冲突声明
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美国国立卫生研究院资助项目
，R01 AG077732、R01 AI161022、R01 AR082192、R01 AR081270、NIH P30 AR074992
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发布于2026年9月7日。
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Chun
Wang
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Kaur
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Pokhrel
，
Nidhi
Rohatgi
，
Yousef
Abu-Amer
，
Ria
Rohatgi
，
Yongjia
Li
，
Canxin
Xu
bioRxiv
2026.09.03.748049；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.09.03.748049
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关键词：细胞焦亡 · NLRP3炎症小体 · 破骨细胞分化 · GSDMD · 可溶性蛋白质 · IL-1β非依赖性机制
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.03.748049v1?rss=1