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T细胞急性淋巴细胞白血病是一种异质性血液系统恶性肿瘤，其中，LMO2 γ/δ样T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）是一种罕见但临床侵袭性强的亚型，与治疗反应不佳和生存期较短相关。整合转录组学分析显示，高SOX11表达是高危LMO2 γ/δ样T-ALL的特征性表现，其中SOX11水平升高与难治性疾病及不良临床结局相关。为探究SOX11在γ/δ T细胞生物学和白血病发生中的功能作用，我们构建了一种条件性小鼠模型，使SOX11能够在T细胞祖细胞中实现谱系特异性过表达。SOX11表达促进了胸腺、脾脏和骨髓中先天性γ/δ T细胞群体的扩增，并伴随着γ/δ T细胞分化、活化及细胞毒性相关转录程序的转录激活。然而，单独过表达SOX11不足以诱导白血病发生，也不能赋予胸腺细胞自我更新能力。相比之下，SOX11与LMO2联合过表达显著加速了T-ALL的发生，并大幅提高了γ/δ样白血病的发生率，从而重现了人类高危LMO2 γ/δ样T-ALL亚型。在机制层面，在LMO2驱动的小鼠模型中，SOX11扩大了白血病前期DN3胸腺细胞群体，同时促进其向γ/δ T细胞谱系分化。转录组分析发现，SOX11/LMO2白血病前期胸腺细胞中MYCN相关转录程序被激活。与此一致的是，MYCN在人类LMO2 γ/δ样T-ALL中呈高表达，且复发性MYCN P44L稳定化突变在该亚型中富集。利用遗传学和基于移植的Transplantation小鼠模型表明，SOX11与MYCN协同作用，可加速T-ALL的发病进程。综上，这些发现确立了驱动γ/δ样T-ALL的SOX11-MYCN协同致癌轴，并为研究这一高危白血病亚型的治疗脆弱性提供了新的临床前模型。
SOX11促进γδ T细胞分化，并与LMO2和MYCN协同驱动γδ样T细胞急性淋巴细胞白血病 | bioRxiv
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SOX11促进γδ T细胞分化，并与LMO2和MYCN协同驱动γδ样T细胞急性淋巴细胞白血病
Andre
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Steven
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Andre Almeida
1
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Igor Fijalkowski
1
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Kasper Thorhauge Christensen
1
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Herlinde De Waele
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Petri Polonen
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Marlies Vanden Bempt
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Els Van Ammel
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Sara T'Sas
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Charles G. Mullighan
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David Teachey
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Tim Pieters
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Steven Goossens
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T细胞急性淋巴细胞白血病是一种具有异质性的血液系统恶性肿瘤，其中，LMO2 γ/δ样T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）是一种罕见但具有临床侵袭性的亚型，与治疗反应不佳及较差的生存结局相关。整合转录组学分析显示，高SOX11表达是高危LMO2 γ/δ样T-ALL的特征性表现；其中，SOX11水平升高与难治性疾病及不良临床结局相关。为探究SOX11在γ/δ T细胞生物学和白血病发生中的功能作用，我们构建了一种条件性小鼠模型，使SOX11能够在T细胞祖细胞中实现谱系特异性过表达。SOX11的表达促进了胸腺、脾脏和骨髓中先天性γ/δ T细胞群体的扩增，并伴随γ/δ T细胞分化、活化及细胞毒性程序的转录激活。然而，单独过表达SOX11不足以诱导白血病发生，也不足以赋予胸腺细胞自我更新能力。相比之下，SOX11与LMO2联合过表达显著加速了T-ALL的发生，并大幅提高了γ/δ样白血病的发生率，从而重现了人类高危LMO2 γ/δ样T-ALL亚型。在机制层面，SOX11在LMO2驱动的小鼠模型中扩增了白血病前期DN3胸腺细胞群体，同时促进其向γ/δ T细胞谱系分化。转录组分析鉴定出SOX11/LMO2白血病前期胸腺细胞中MYCN相关转录程序的激活。与此一致的是，在人类LMO2 γ/δ样T-ALL中，MYCN呈高表达，并且
复发性稳定性 MYCN P44L 突变在该亚型中富集。利用遗传学小鼠模型和基于移植的小鼠模型进行功能验证表明，SOX11 与 MYCN 协同作用，可加速 T-ALL 的发病进程。综上，这些研究结果确立了驱动 γ/δ 样 T-ALL 的 SOX11-MYCN 协同致癌轴，并为研究这一高危白血病亚型的治疗脆弱性提供了新的临床前模型。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
已声明的资助信息
根特大学基础研究基金（BOF-UGent），BOF23/IBF/042
比利时抗癌组织，Emmanuel van der Schueren 博士启动基金，资助 AA
比利时抗癌基金会，项目 2022-175，资助 SG
项目 2024-171，资助 TT
弗兰德斯研究基金会，https://ror.org/03qtxy027，3G0A4822，资助 SG
Weave 项目 G0ARH25N，资助 TT
弗兰德斯超级计算中心
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发布于 2026 年 7 月 29 日。
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doi：
https://doi.org/10.64898/2026.07.28.741231
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2026.07.28.741231；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.07.28.741231
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关键词：SOX11转录因子 · γδT细胞分化 · T细胞急性淋巴细胞白血病 · LMO2协同致癌 · MYCN致癌轴 · 条件性小鼠模型
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