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内容形式：摘要译文
单细胞药物扰动模型日益用于预测化合物如何重塑细胞状态，但目前对这类模型的评估仍主要基于表达重构。较高的表达相似度是否意味着药物反应特征得到了保留，尚不明确。在此，我们推出 scDrugPerturb-Bench，这是一项带有机制注释的基准测试资源，将匹配的对照组和药物处理组单细胞 RNA 测序谱与经文献整理的关键基因方向性证据相链接。该资源涵盖 181 个数据集、423 个注释后的反应案例、717 个独特关键基因和 250 万个细胞。我们提出机制保真度评分（Mechanism Fidelity Score，MFS），用于评估关键基因方向、效应量恢复、基因集一致性、机制特异性和通路层面的反应极性。在 12 种扰动预测模型、3 种基线方法和 10 种数据划分上，表达相似度指标与 MFS 的一致性较弱，且筛选出的模型配置各不相同。在基于转录组的药物设计评估中，依据机制信息进行模型筛选提升了早期药物检索效果，表明 MFS 除基准测试报告外还提供了实用信息。系统性基准测试显示，在细胞系设置和整合不同来源数据的设置中，模型对药物反应特征的保真度都有限。冻结的单细胞基础模型嵌入带来了局部且依赖于评估指标的提升，而非普遍改善；数据来源背景也显著改变了模型评估结果。困难负例测试进一步表明，非特异性转录捷径也可能产生看似合理的扰动反应。这些结果表明，表达重构不足以作为保留药物反应特征的替代指标，并确立了 scDrugPerturb-Bench 作为单细胞药物扰动机制感知评估基准的地位。
模型。
关键词：单细胞药物扰动 · 药物响应预测 · 机制保真度 · 基准测试 · 单细胞转录组
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.19.745729v1?rss=1