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I型干扰素（IFN）通过调控数百个IFN调控基因（IRGs）的表达，介导细胞的主要抗病毒应答，其中许多基因具有抗病毒功能。目前研究最为透彻的IFN信号转导介导因子是STAT1和STAT2，而依赖STAT1/2的基因诱导表达通常被视为I型IFN信号转导的主要结果。为克服IFN应答，病毒会表达称为IFN拮抗蛋白的蛋白质，靶向IFN信号通路（例如，狂犬病病毒P蛋白〔RABV-P〕可结合并抑制经IFN激活的STAT1/2），因此通常被认为能够介导IFN应答的关闭。然而，IFN信号转导并非仅具有抗病毒作用，据报道，许多IRGs是某些病毒感染所必需的，或能够促进其感染。病毒如何在抑制某些抗病毒IRGs的同时，可能又允许其他IRGs（包括促病毒IRGs）表达，从而协调这些看似矛盾的需求，目前尚不清楚。不过，已有研究表明，I型IFN能够激活经典STAT1/2通路之外的多条通路，因此，IFN拮抗蛋白通过选择性靶向特定通路，可能根据特定病毒的需求，对不同IRGs进行高度选择性的调控。在此，我们分析了RABV-P蛋白对IFN调控转录组的整体影响。我们证实，IFN不仅能促进大量IRGs的表达（IFN刺激基因，ISGs），也能抑制大量IRGs的表达（IFN抑制基因，IRepGs）。值得注意的是，我们的数据表明，RABV-P蛋白既能拮抗IFN对某些ISGs表达的促进作用，也能拮抗IFN对某些IRepGs表达的抑制作用，同时并不显著影响相当大比例IRGs的表达。受到拮抗的ISGs包括经典抗病毒基因，而未受到拮抗的ISGs则包括对RABV具有促病毒作用的基因。转录因子分析表明，RABV-P可拮抗STAT1/2调控的IRGs，但不拮抗由其他通路调控的IRGs，包括由MAP激酶通路调控的IRGs；这些通路对细胞存活和炎症反应等过程具有重要作用。这些数据表明，选择性调节而非全面抑制IFN信号传导有利于病毒复制。这些数据还支持了IRepGs及其受IFN拮抗因子调节在病毒感染中的重要性。
狂犬病病毒干扰素拮抗蛋白P选择性调节干扰素信号传导，在抑制抗病毒基因表达的同时支持促病毒基因表达 | bioRxiv
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澳大利亚维多利亚州墨尔本，墨尔本大学Bio21分子科学与生物技术研究所，生物化学与药理学；
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I型干扰素（IFN）通过调控数百个干扰素调控基因（IRG）的表达，介导细胞的主要抗病毒反应，其中许多基因具有抗病毒功能。目前，对IFN信号传导介质的研究以STAT1和STAT2最为深入，而依赖STAT1/2的基因诱导通常被认为是I型IFN信号传导的主要结果。为克服IFN反应，病毒会表达称为IFN拮抗蛋白的蛋白质，靶向IFN信号传导通路（例如，狂犬病病毒P蛋白〔RABV-P〕可结合并抑制经IFN激活的STAT1/2），因此，这些蛋白通常被认为介导了IFN反应的关闭。
然而，IFN信号传导并非仅具有抗病毒作用；据报道，许多IRG是某些病毒感染所必需的，或可促进其感染。病毒如何协调这一看似矛盾的需求，即抑制某些抗病毒IRG，同时又可能允许其他IRG的表达，
包括促病毒性干扰素调控基因（IRGs）在内的相关机制尚不明确。然而，已有研究表明，I型干扰素（IFN）除可激活经典的STAT1/2通路外，还可激活多条其他通路，因此，IFN拮抗因子对特定通路的选择性靶向作用，可能使病毒能够根据自身需求，对不同IRGs进行高度选择性的调控。
在此，我们分析了狂犬病病毒P蛋白（RABV-P）对IFN调控转录组的整体影响。我们证实，IFN不仅可诱导大量IRGs的表达［干扰素刺激基因（ISGs）］，还可抑制大量IRGs的表达［干扰素抑制基因（IRepGs）］。值得注意的是，我们的数据表明，RABV-P蛋白既可拮抗IFN对某些ISGs的诱导作用，也可拮抗IFN对某些IRepGs的抑制作用，而不会显著影响很大一部分IRGs的表达。受到拮抗的ISGs包括经典抗病毒基因，而未受到拮抗的ISGs则包括对RABV具有促病毒作用的基因。转录因子分析表明，RABV-P可拮抗受STAT1/2调控的IRGs，但不拮抗受其他通路调控的IRGs，包括受丝裂原活化蛋白激酶（MAP激酶）通路调控的IRGs；这些通路对细胞存活和炎症反应等过程具有重要作用。这些数据表明，对IFN信号传导进行选择性调节，而非全面抑制，有利于病毒复制。这些数据也支持IRepGs及其受到IFN拮抗因子调节在病毒感染中的重要性。
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作者声明不存在利益冲突。
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发布于2026年7月31日。
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https://doi.org/10.64898/2026.07.30.737726
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关键词：狂犬病病毒P蛋白 · I型干扰素信号传导 · STAT1/2通路 · 干扰素调控基因 · 病毒免疫逃逸 · 促病毒基因表达
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.30.737726v1?rss=1