膜脂与水共同塑造ZM241385从人腺苷A₂A受体变体解离的动力学

内容形式：摘要译文

配体驻留时间日益被认为是决定药物疗效的重要因素。在与高亲和力拮抗剂 ZMA 结合的人腺苷 A2A 受体（hA2AR）中，结合口袋胞外入口处的突变显著加快了 ZMA 的解离，同时基本保留了其结合亲和力。这一效应被归因于 E169ECL2-H7.29 盐桥的破坏；该盐桥在野生型受体中对胞外入口起到限制作用。然而，盐桥破坏后相互作用网络如何重组仍不清楚。在此，我们结合使用良偏置元动力学和稀有事件元动力学模拟，表征 ZMA 的解离路径和过渡态系综。模拟再现了实验观察到的解离速率变化趋势，并揭示在解离过程中，稳定结合态 ZMA 的氢键网络大部分被水介导的相互作用所取代。在突变体中，E169ECL2-H7.29 相互作用的破坏使结合口袋扩大并增加了水合程度，同时在过渡态特异性地出现了额外的配体–脂质相互作用。这些相互作用在野生型受体中出现的频率显著较低，表明当胞外门控被破坏时，膜脂质可直接参与配体逸出。因此，这些突变选择性地重塑了过渡态相互作用网络，包括招募膜脂质。因此，膜脂质与配体的相互作用伴随突变体解离能垒的降低，并可能促成这一变化，从而促进配体释放。

关键词：腺苷A₂A受体 · 配体解离动力学 · 膜脂质相互作用 · 分子动力学模拟 · 水介导相互作用

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.07.749808v1?rss=1