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乳腺癌（BC）中常见免疫抑制性肿瘤微环境（TME），其中促肿瘤性髓系细胞驱动的炎症会导致免疫功能障碍和免疫治疗应答不佳。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）表达的凝集素可作为糖链感知型免疫调节受体，驱动免疫抑制；然而，特定髓系凝集素是否界定了免疫抑制性TAM状态，以及其信号通路能否通过药物进行靶向，仍不明确。我们采用正交优先筛选策略，结合对SCAN-B队列（3207例患者）的免疫抑制分层、差异表达分析、单细胞髓系细胞定位及免疫相关上游调控因子推断。免疫抑制性肿瘤中基底样和HER2富集型亚型占比更高，且患者生存结局较差。基于此，我们确定了一个由12种凝集素组成的检测面板，并在一种人源3D免疫抑制性TME模型中对其进行检测；该模型由乳腺癌球体、成纤维细胞和血液来源的巨噬细胞构成，并在搅拌条件下培养。流式细胞术证实，其中8种凝集素高表达，且有4种在TAM中上调。生存分析显示，CLEC4E/Mincle、CLEC6A/Dectin-2和CD209/DC-SIGN与较差预后相关。鉴于CLEC4E和CLEC6A信号均汇聚于FcRγ/SYK通路，我们选择这一共同节点进行通路层面的药理学干预。R406降低了SYK磷酸化，并诱导TAM发生转录重塑，同时减弱巨噬细胞的免疫抑制特征、降低CD204/CD206表达、提高HLA-DR表达，并重塑可溶性因子谱。这些发现构建了一个与乳腺癌免疫抑制相关的髓系凝集素框架，并提示SYK可能是重塑TAM的可靶向候选节点。
髓系凝集素谱分析鉴定出SYK是重塑乳腺癌中免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞的可靶向信号节点 | bioRxiv
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免疫抑制性肿瘤微环境（TME）在乳腺癌（BC）中普遍存在，其中，由髓系细胞驱动的促肿瘤炎症导致免疫功能障碍及免疫治疗应答不佳。肿瘤相关巨噬细胞（TAM）表达的凝集素作为感知聚糖的免疫调节受体，可驱动免疫抑制；然而，特定髓系凝集素是否界定免疫抑制性 TAM 状态，以及其信号传导能否通过药理学手段靶向干预，目前仍不清楚。我们采用了一种正交优先筛选方法，整合了 SCAN-B 队列（3207 例患者）的免疫抑制分层、差异表达分析、单细胞层面的髓系细胞表达定位，以及免疫相关上游调控因子推断。免疫抑制性肿瘤中基底样和 HER2 富集型亚型的比例较高，且患者生存结局较差。通过这一方法，我们确定了一个包含 12 种凝集素的组合，并在整合了 BC 肿瘤球的三维人源免疫抑制性 TME 模型中对其进行了研究，
成纤维细胞和血源性巨噬细胞，在振荡条件下。流式细胞术证实，8种凝集素呈高表达，其中4种在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中上调。生存分析显示，CLEC4E/Mincle、CLEC6A/Dectin-2和CD209/DC-SIGN与较差的预后相关。由于CLEC4E和CLEC6A均汇聚于FcRγ/SYK信号通路，因此选择这一共同节点进行通路层面的药理学干预。R406降低了SYK磷酸化水平，并诱导TAMs发生转录重塑，表现为巨噬细胞的免疫抑制特征减弱、CD204/CD206表达降低、HLA-DR表达升高，以及可溶性因子谱重塑。这些发现界定了一个与乳腺癌（BC）免疫抑制相关的髓系凝集素框架，并确定SYK是用于重塑TAMs的潜在可靶向节点。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
已声明的资助方信息
葡萄牙科学与技术基金会，
，LS4FUTURE联合实验室（LA/P/0087/2020，doi.org/10.54499/LA/P/0087/2020）
，iNOVA4Health研究单元，通过BRIDGE项目提供资助（UID/04462/2025，doi.org/10.54499/UID/04462/2025；UID/PRR/04462/2025，doi.org/10.54499/UID/PRR/04462/2025；UID/PRR2/04462/2025，doi.org/10.54499/UID/PRR2/04462/2025）
，LISBOA2030-FEDER-03115500
，GlycoTAM研发项目（PTDC/BTM-TEC/0432/2021，doi.org/10.54499/PTDC/BTM-TEC/0432/2021）
，博士研究生奖学金（10.54499/2022/11642/BD）
实验生物学与技术研究所，
，iBETxPlore高级研究资助（PI-SinTra-767）
版权
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bioRxiv
2026.09.04.749378;
doi:
https://doi.org/10.64898/2026.09.04.749378
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2026.09.04.749378;
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关键词：乳腺癌 · 肿瘤相关巨噬细胞 · 髓系凝集素 · SYK信号通路 · 肿瘤免疫抑制
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.04.749378v1?rss=1