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重组蛋白广泛应用于生物制药、工业制造和分子诊断；然而，高效分泌仍是限制其大规模生产的主要瓶颈。作为控制蛋白质进入分泌途径的核心元件，信号肽的功能并非仅由其自身序列决定，而是依赖于货物蛋白特性、分泌途径与宿主背景之间的协同适配。当前的信号肽工程主要依赖少数常用信号肽、经验性选择和逐一实验筛选，难以针对特定表达系统设计高效的分泌元件。在此，我们提出了ApexSP，这是一种面向单个货物蛋白、用于分泌工程的信号肽设计框架。ApexSP以大规模、高质量的信号肽知识库为基础，整合了受进化信息约束的离散扩散生成模型、融合拓扑信息的多任务生物学过滤器，以及信号肽与成熟蛋白兼容性排序模型，从而实现针对特定表达系统的信号肽一体化设计。ApexSP在包括途径分类和切割位点预测在内的多项属性预测任务中均取得了较高的准确性，性能达到或超过现有信号肽预测工具。此外，能够感知货物蛋白特征的排序模块提高了高分泌性能候选序列的富集程度。在多个真核和原核表达系统中的实验验证表明，仅筛选ApexSP生成的10条候选序列，即可获得多条性能更优的设计信号肽，其性能优于参考信号肽，其中，在表达ApGA的毕赤酵母系统中，表现最佳的设计使分泌性能达到因子信号肽的1.71倍。总体而言，ApexSP推动信号肽研究从序列预测迈向分泌元件设计，表明仅通过一轮信号肽设计即可实现较高的分泌性能，为进一步的工程优化奠定基础。
重组蛋白广泛应用于生物制药、工业制造和分子诊断；然而，高效分泌仍是限制其大规模生产的主要瓶颈。作为控制蛋白质进入分泌途径的核心元件，信号肽的功能并非仅由其自身序列决定，而是依赖于货物蛋白特性、分泌途径与宿主背景之间的协同适配。当前的信号肽工程主要依赖少数常用信号肽、经验性选择和逐一实验筛选，难以针对特定表达系统设计高效的分泌元件。在此，我们提出了ApexSP，这是一种面向单个货物蛋白、用于分泌工程的信号肽设计框架。ApexSP以大规模、高质量的信号肽知识库为基础，整合了受进化信息约束的离散扩散生成模型、融合拓扑信息的多任务生物学过滤器，以及信号肽与成熟蛋白兼容性排序模型，从而实现针对特定表达系统的信号肽一体化设计。ApexSP在包括途径分类和切割位点预测在内的多项属性预测任务中均取得了较高的准确性，性能达到或超过现有信号肽预测工具。此外，能够感知货物蛋白特征的排序模块提高了高分泌性能候选序列的富集程度。在多个真核和原核表达系统中的实验验证表明，仅筛选ApexSP生成的10条候选序列，即可获得多条性能更优的设计信号肽，其性能优于
参照信号肽，其中，在表达 ApGA 的毕赤酵母（Pichia pastoris）系统中，表现最佳的设计使分泌性能达到 α 因子信号肽的 1.71 倍。总体而言，ApexSP 推动信号肽研究从序列预测迈向分泌元件设计，表明仅通过一轮信号肽设计即可实现较高的分泌性能，并可在此基础上进一步开展工程优化。
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关键词：信号肽设计 · 重组蛋白分泌 · 离散扩散模型 · 货物蛋白兼容性 · 分泌工程 · 多任务学习
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.29.741461v1?rss=1