波尔定碱抑制 SARM1 的 NADase 活性并在神经损伤后维持轴突完整性

无核轴突节段的沃勒变性由 SARM1 驱动：SARM1 会耗竭轴突中的 NAD+，扰乱能量代谢并触发自我毁灭。抑制 SARM1 是治疗创伤性神经损伤的新兴策略。波尔多碱是一种从波尔多树（*Peumus boldus*）中提取的天然阿朴啡类生物碱，可调节连接蛋白半通道、氧化应激和炎症。基于我们已发表的研究（该研究显示波尔多碱在神经损伤模型中具有神经保护作用），我们提出假设：波尔多碱也能直接抑制 SARM1。荧光偏振测定显示，波尔多碱可抑制 SARM1 的 NADase 活性，IC50 约为 7.5 μM。AI 辅助结构建模（基于 AlphaFold3 的 Boltz-1 并结合 GNINA 对接）预测，波尔多碱在 SARM1 上有两个结合位点：TIR 催化位点（Kd 约为 13.5 μM）和 ARM-TIR 调控界面（Kd 约为 12 μM）。在坐骨神经离体培养模型中，与溶媒对照组相比，波尔多碱在神经横断后第 3 天和第 7 天均保留了无核轴突节段的完整性。这些发现提示，波尔多碱可能是一种双位点 SARM1 抑制剂，并支持将其开发为创伤性轴突损伤后的神经保护疗法。

无核轴突段的华勒变性由 SARM1 驱动。SARM1 会耗竭轴突中的 NAD+，扰乱能量代谢并触发自我毁损。抑制 SARM1 正成为治疗创伤性神经损伤的新兴靶点。波尔定是一种从 Peumus boldus 中提取的天然阿朴啡类生物碱，可调节连接蛋白半通道、氧化应激和炎症。基于我们已发表的研究成果（该研究显示波尔定在神经损伤模型中具有神经保护作用），我们提出假设：波尔定也能直接抑制 SARM1。荧光偏振实验显示，波尔定可抑制 SARM1 的 NADase 活性，IC50 约为 7.5 μM。AI 辅助结构建模（基于 AlphaFold3 的 Boltz-1，结合 GNINA 对接）预测出 SARM1 上两个波尔定结合位点：TIR 催化位点（Kd 约为 13.5 μM）和 ARM-TIR 调控界面（Kd 约为 12 μM）。在坐骨神经离体模型中，与载体对照相比，波尔定在横断后第 3 天和第 7 天均维持了无核轴突段的完整性。这些发现表明，波尔定可能是一种双位点 SARM1 抑制剂，并支持进一步开发其作为创伤性轴突损伤后的神经保护疗法。

作者声明存在以下竞争性利益。J.C.B.、T.T.L.、C.A.T.、C.P.C. 和 D.K.C. 是一项非临时专利申请中列名的发明人。该专利申请由宾夕法尼亚大学提交，涉及将波尔定用作靶向 SARM1 介导的轴突变性的神经保护剂。G.D.B、L.Z、C.Z.Y 和 A.N.O 是 UTA 所拥有的、涉及神经保存液的专利中列名的发明人。

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关键词：SARM1抑制 · NADase活性 · 波尔多碱 · 轴突保护 · 沃勒变性 · 神经损伤

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.27.741059v1?rss=1