内容形式：摘要译文
准确确定 RNA 构象集合对于理解 RNA 功能和推进 RNA 靶向药物发现至关重要，但低占比的替代态仍难以通过原子级细节加以解析。一项核心限制在于，实验精修只能从起始构象库中已有的构象中进行筛选，因此构象库的生成成为瓶颈。我们以 HIV-1 反式激活应答元件（TAR）为模型体系，对常规分子动力学（cMD）与多种增强采样方法——高斯加速分子动力学（GaMD）、副本交换高斯加速分子动力学（Rex-GaMD）、溶质温度调节副本交换（REST2）和温度副本交换分子动力学（T-REMD）——以及基于结构预测的方法 FARFAR2 和 AlphaFold 3 进行了基准比较。每个构象库均根据实验残余偶极耦合（RDC）数据进行精修，并使用系综平均 QM/MM 化学位移进行独立验证。结果表明，按上述两种指标衡量，T-REMD 得到的构象系综最为准确，其优势与对螺旋间构象空间更广泛、更连续的覆盖相一致。宽温度范围的 T-REMD 还采样到了类似激发态 1（ES1）和 U23-A27-U38 碱基三联体的构象，而在生成构象库时无需预先指定这些状态。更准确的构象系综还提升了对实验观察到的配体结合 TAR 构象的覆盖度，并改善了基于系综的虚拟筛选效果，从而将结构准确性与功能效用联系起来。将同一工作流程应用于 preQ1 I 类核糖开关和 UUCG 四核苷酸环后，两者与实验数据的一致性均有所提高。总之，这些结果确立了副本交换增强采样，尤其是 T-REMD，作为一种有效的
构建经实验验证的RNA构象系综并获取对应于罕见功能亚态的构象的策略。
关键词：RNA构象 · 增强采样分子动力学 · T-REMD · HIV-1 TAR · 构象系综 · RNA靶向药物发现
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.22.746453v1?rss=1