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在内吞过程中，质膜蛋白降解与再循环之间的平衡，部分由含J结构域的大型蛋白DNAJC13/RME-8和WASH复合物调控；它们与Retromer协同作用，促进货物向再循环内体运输。尽管已开展了广泛的细胞和生化研究，DNAJC13发挥功能的结构基础及其蛋白质组学图谱仍不清楚。在本研究中，我们发现DNAJC13形成了一种出人意料的反平行同源二聚体构架，其特征是每个单体中的复合型IWN1结构域与α-solenoid ARM2结构域之间存在独特的对称相互作用。此外，两个功能未知的PH样结构域（PHL2和PHL3）毗邻结合PI(3)P的PHL1结构域，共同形成了一个此前未预料到的复合性正电荷口袋；结构分析显示该口袋被InsP6占据，质谱分析也证实了这一点。对DNAJC13相关内体进行蛋白质组学分析显示，再循环内体组分和WASH复合物均显著富集。破坏二聚体界面的突变会阻止WASH复合物募集至内体，并导致内体管状结构延长。破坏InsP6结合会削弱DNAJC13在体外与含PI(3)P囊泡的结合，以及在细胞中与转铁蛋白阳性内体的结合。我们进一步证明，DNAJC13二聚化和InsP6结合可促进黑素体成熟过程中的黑色素生成，而已知这一过程需要再循环内体参与。本研究为理解DNAJC13在再循环内体调控中的功能提供了结构和机制框架。
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内吞过程中质膜蛋白降解与再循环之间的平衡，部分由含有J结构域的大型蛋白DNAJC13/RME-8及WASH复合物调控；它们与Retromer协同作用，支持货物转运至回收内体。尽管已有大量细胞和生化研究， the
DNAJC13功能的结构基础和蛋白质组图谱仍未明了。在此，我们发现，DNAJC13形成了一种出乎意料的反平行同源二聚体结构，其中每个原聚体的复合型IWN1结构域与α螺旋重复序列ARM2结构域之间存在独特的对称相互作用。此外，两个功能未知的PH样结构域（PHL2和PHL3）与邻近的PI(3)P结合结构域PHL1共同形成一个出乎意料的复合正电荷口袋；结构成像显示该口袋中结合有InsP6，质谱分析也证实了这一点。对DNAJC13相关内体进行蛋白质组分析后发现，回收内体组分和WASH复合物显著富集。破坏二聚体界面的突变会阻止WASH复合物被募集至内体，并导致内体形成细长管状结构。破坏InsP6结合会损害DNAJC13在体外与含PI(3)P囊泡的结合，以及其在细胞中与转铁蛋白阳性内体的结合。我们进一步证明，在黑素体成熟过程中，DNAJC13二聚化和InsP6结合促进黑色素生成；这一过程已知需要回收内体参与。本研究为理解DNAJC13在回收内体调控中的功能提供了结构和机制框架。
利益冲突声明
J.W.H.是Caraway Therapeutics（Merck Inc的子公司）的联合创始人，并担任Lyterian Therapeutics科学顾问委员会成员。所有其他作者均声明不存在利益冲突。
已声明的资助方信息
美国国立卫生研究院，
，NS110395
，GM132129
，NS083524
帕金森病跨领域科学计划，
000282
版权
本预印本的版权归作者/资助方所有；作者/资助方已授予bioRxiv永久展示该预印本的许可。
本预印本依据一项……许可公开。
CC-BY 4.0 国际许可协议
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发布于2026年7月29日。
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2026.07.28.740790；
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关键词：DNAJC13二聚化 · InsP6结合 · 回收内体 · WASH复合物募集 · 黑素体成熟
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.28.740790v1?rss=1