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虚拟筛选旨在从极其庞大的类药化学空间中，确定哪些分子值得合成并针对蛋白质靶标进行测试。大多数现代方法通过分子对接，或如今已接近实验精度的共折叠模型，构建显式的三维结合构象并对其评分，以回答这一问题。构建这些构象的前提是存在明确的结合口袋，而蕴藏着尚未探索的配体可结合潜力的非正构位点、隐蔽位点和内在无序位点却不具备这一条件。因此，这些方法无法泛化至此类位点。在此，我们提出了 Ptarmigan-1，这是一种对比学习模型，仅依据蛋白质序列和小分子的二维化学结构，将蛋白质残基与候选小分子共同嵌入共享潜在空间，全程无需构建结合构象。靶标结合由此简化为预先计算的嵌入表示之间的邻近程度。摆脱结合构象的限制后，Ptarmigan-1 可直接利用不同分辨率的化学蛋白质组学和生物活性数据进行训练，仅需十毫秒即可完成一个化合物的评分，而共折叠模型则需要数十秒；同时，它还能将每项预测解析至化合物所结合的具体残基。在折叠良好的正构靶标上，其性能与一组共折叠和分子对接模型相当；在共价结合位点、隐蔽位点和无序位点上，其性能则达到或超过这些模型。它能够将可逆抑制剂和共价抑制剂定位至其结合的口袋，即使对于训练中未出现的靶标也是如此，并且可在不到一天的时间内，利用包含 34 亿种化合物的文库对整个人类蛋白质组完成筛选。通过将分子识别与结构解耦，Ptarmigan-1 将虚拟筛选重塑为一种可复用的索引，并可随着数据的积累而持续改进。
虚拟筛选旨在从庞大的类药化学空间中，确定哪些分子值得合成并针对某一蛋白质靶标进行测试。大多数现代方法通过分子对接，或如今已接近实验精度的共折叠模型，构建显式的三维结合构象并对其评分，以回答这一问题。构建这些构象的前提是存在明确的结合口袋，而蕴藏着尚未探索的配体可结合潜力的非正构位点、隐蔽位点和内在无序位点并不具备这一条件。因此，这些方法无法泛化至此类位点。在此，我们提出 Ptarmigan-1：一种对比学习模型，仅依据蛋白质序列和小分子的二维化学结构，将蛋白质残基与候选小分子共同嵌入同一潜在空间，全程无需构建结合构象。靶标结合的判定由此简化为预先计算的嵌入表示之间的邻近程度。摆脱对结合构象的依赖后，Ptarmigan-1 可直接利用混合分辨率的化学蛋白质组学数据和生物活性数据进行训练，对单个化合物评分仅需十毫秒，而共折叠模型则需数十秒；同时，它还能将每项预测解析至化合物所结合的具体残基。在折叠良好的正构靶标上，其性能与一系列共折叠和对接模型相当；在共价结合位点、隐蔽位点和无序位点上，其性能则达到或超过这些模型。即使对于训练中未出现的靶标，该模型也能将可逆抑制剂和共价抑制剂定位至其结合口袋，并可在不到一天的时间内，针对包含 34 亿种化合物的化合物库，对整个人类蛋白质组完成筛选。通过将分子识别与结构解耦，Ptarmigan-1 将虚拟筛选重塑为一种可重复使用、并随数据积累而持续改进的索引。
所有作者均为 Talus Bioscience, Inc. 的员工。
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关键词：虚拟筛选 · 对比学习 · 蛋白质-小分子相互作用 · 残基级结合位点预测 · 无结构药物发现 · 蛋白质组筛选
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.28.741295v1?rss=1