脂质介导的组织因子自我调节的结构基础

组织因子（Tissue Factor，TF）是一种受到严格调控的跨膜蛋白，其在细胞表面以一种构象未知的隐匿态存在。利用AlphaFold3和Boltz-2软件，通过共折叠方法生成TF构象系综，揭示了TF自我调控的两种机制及其相应的构象变化，并通过分子动力学模拟加以验证。第一种机制包括TF的倾斜构象和直立构象；第二种机制则涉及TF寡聚体（主要为二聚体）的自发形成。导致这两种机制的TF结构变化均具有可逆性，并且依赖于脂质。TF与磷脂酰丝氨酸共折叠后，约90%的TF胞外结构域呈直立构象，从而能够快速结合凝血因子VII（FVII）；而与磷脂酰胆碱共折叠后，60%的TF构象相对于膜表面发生倾斜，且其FVII结合位点处于隐藏状态。TF的210—219位残基（连接肽）充当传感器，通过与磷脂头基相互作用来决定TF的构象。TF的自缔合可形成四种类型的同源二聚体，这些二聚体的胞外结构域具有不同的相对取向，TF的FVII结合位点也具有不同的可及性。约半数二聚体的FVII结合位点可被接近，而在其余二聚体中，FVII结合位点则部分或完全受阻。在胆固醇和磷脂存在的条件下，将两条TF序列进行共折叠会抑制二聚化，并增加能够结合FVII的TF单体数量。这些此前未知的TF构象为TF在细胞表面维持隐匿态和解蔽态提供了结构基础。

组织因子（TF）是一种受到严格调控的跨膜蛋白，以构象尚不明确的隐蔽态存在于细胞表面。利用 alphafold3 和 boltz2 软件通过共折叠方法生成 TF 构象集合，揭示了 TF 自我调节的两种机制及相应的构象变化，并通过分子动力学模拟进行了验证。第一种机制涉及 TF 的倾斜构象与直立构象，第二种机制则涉及 TF 寡聚体（主要为二聚体）的自发形成。参与这两种机制的 TF 结构变化均具有可逆性和脂质依赖性。TF 与磷脂酰丝氨酸共折叠时，约 90% 的 TF 胞外结构域呈直立构象，有利于凝血因子 VII（FVII）快速结合；而与磷脂酰胆碱共折叠时，60% 的 TF 构象相对于膜表面呈倾斜状态，且 FVII 结合位点被遮蔽。TF 的第 210–219 位残基（连接肽）通过与磷脂头基相互作用，发挥感知器作用，从而决定 TF 的构象。TF 自缔合形成四类同源二聚体，其胞外结构域的相对取向各异，TF 上 FVII 结合位点的可及性也有所不同。约一半二聚体的 FVII 结合位点可被接近，而其余二聚体的 FVII 结合位点则被部分或完全遮挡。在胆固醇和磷脂存在的条件下，对两条 TF 序列进行共折叠可抑制二聚化，并增加能够结合 FVII 的 TF 单体数量。这些此前未知的 TF 构象为维持细胞表面 TF 的隐蔽态和解蔽态提供了结构基础。

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关键词：组织因子 · 脂质介导构象调控 · 膜蛋白结构 · 分子动力学模拟 · 蛋白质二聚化 · 凝血因子VII结合

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.07.749947v1?rss=1