基于全原子分子动力学模拟的TRPC6/小窝蛋白-1相互作用界面原子尺度解析：选择性调控的结构与能量基础

内容形式：摘要译文

尽管TRPC6的稳定及其与小窝蛋白1（caveolin1，CAV1）的相互作用在细胞膜小窝的组织与信号传导中发挥关键作用，但调控这些过程的分子决定因素仍不明确。原子级结构模型的缺乏阻碍了从机制层面理解TRPC6如何被募集至膜小窝微域并在其中保持稳定。本研究结合全原子分子动力学模拟与分子力学/泊松–玻尔兹曼表面积法（MM/PBSA）计算，以原子分辨率表征TRPC6-CAV1复合物。为维持符合生物学实际的膜环境，对两种蛋白的跨膜区域和膜嵌入区域施加了谐和约束，同时使位于胞质侧的TRPC6 N端和CAV1支架结构域暴露于溶剂的边缘区域保持完全柔性，从而允许推定的小窝蛋白结合基序探索构象空间并形成动态接触。该方案在维持整体结构完整性的同时，捕捉了相互作用界面上具有生理相关性的柔性。MM/PBSA分析显示，结合自由能高度有利（ΔG_binding = −255.9 ± 1.6 kJ/mol），主要由静电作用贡献，并受到疏水相互作用和芳香相互作用的增强。逐残基能量分解鉴定出TRPC6中的一个酸性斑块（第30–41位残基），其与CAV1中具有互补性的碱性两亲片段（第85–106位残基）相互作用，构成了一个具有协同性且可逆的结合界面。这些发现首次从原子层面描述了CAV1募集TRPC6的过程，并为合理设计选择性调控该相互作用的策略建立了定量框架。

关键词：全原子分子动力学 · TRPC6 · 小窝蛋白-1 · 蛋白质相互作用界面 · 结合自由能 · 逐残基能量分解

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.09.750526v1?rss=1