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蛋白质突变的进化可及性取决于其产生时所处的序列背景及其谱系历史，但大多数蛋白质语言模型在估计序列合理性时，并未明确考虑后代产生过程中按顺序发生的序列变化。我们开发了 evoPLM-Tree，这是一种具备树结构感知能力的条件自回归语言模型，可结合祖先序列与基于系统发育关系推导的进化特征来预测后代蛋白质序列。我们以 SARS-CoV-2 刺突蛋白为例验证了该方法：根据突变注释系统发育树上的位置，对早期 Omicron 谱系的序列进行配对，并使用较晚谱系的序列对评估模型性能。提示掩蔽实验表明，与仅使用序列的模型相比，纳入系统发育背景显著提高了模型对所提供输入信息的依赖程度。生成的后代序列准确再现了病毒进化过程中观察到的突变位置分布；预测与观测到的突变频率谱之间呈强相关性，受体结合结构域（Spearman ρ = 0.823）和完整刺突蛋白（ρ = 0.736）均如此。尽管随着进化距离增加，单个替换的预测准确率有所下降，但模型始终能够捕捉刺突蛋白整体的突变模式。模型赋予的突变概率在实验上经 Omicron BA.2 受体结合结构域表达深度突变扫描证实可耐受的替换中（富集倍数 1.19），以及在 ACE2 结合实验中（富集倍数 1.04）也有所富集，尽管该模型仅使用观测到的祖先—后代序列对及相关的训练。系统发育背景特征。这些结果表明，在序列生成过程中显式向蛋白质语言模型提供系统发育背景，能够恢复谱系特异性突变模式，并产生与实验测得的功能约束一致的概率预测。evoPLM-Tree 提供了一个框架，用于沿系统发育谱系对蛋白质进化进行建模，并根据基因组监测数据优先筛选可能发生的未来突变。
alan.rubin{at}unimelb.edu.au
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摘要
蛋白质突变的进化可及性取决于其出现时所处的序列背景及其谱系历史，但大多数蛋白质语言模型在估计序列合理性时，并未明确考虑后代序列产生过程中依次发生的序列变化。我们开发了 evoPLM-Tree，这是一种具备树结构感知能力的条件自回归语言模型，可结合祖先序列及基于系统发育推导的进化特征，预测后代蛋白质序列。我们以 SARS-CoV-2 刺突蛋白验证了该方法：依据突变注释系统发育树上的位置，对早期 Omicron 谱系的序列进行配对，并使用后期谱系的序列对评估模型性能。提示掩蔽实验表明，与仅使用序列的模型相比，纳入系统发育背景显著提高了模型对所提供输入信息的依赖程度。生成的后代序列准确再现了病毒进化过程中观察到的突变位置分布；对于受体结合结构域（Spearman ρ = 0.823）和完整刺突蛋白（ρ = 0.736），预测与观察到的突变频率谱均呈强相关。尽管随着进化距离增加，单个氨基酸替换的预测准确度有所下降，但该模型始终能够捕捉刺突蛋白整体的突变模式。此外，模型赋予的突变概率在深度突变扫描实验中经证实可耐受的氨基酸替换中也有所富集；这些实验评估了 Omicron BA.2 受体结合结构域的表达（富集 1.19 倍）和 ACE2 结合（富集 1.04 倍），尽管
该模型仅使用观测到的祖先—后代序列对及相关系统发育背景特征进行训练。这些结果表明，在序列生成过程中显式向蛋白质语言模型提供系统发育背景，能够恢复谱系特异性突变模式，并产生与实验测得的功能约束一致的概率预测。evoPLM-Tree 为沿系统发育谱系模拟蛋白质进化，并利用基因组监测数据筛选可能的未来突变，提供了一个框架。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
脚注
https://github.com/PlushZ/evoPLM-Tree
https://zenodo.org/records/22083791
https://zenodo.org/records/22045909
已申报的资助信息
德国联邦教育与研究部（BMFTR）
，031 A538A de.NBI-RBC
bwHPC 和德国研究基金会（DFG）
，INST 35/1597-1 FUGG
巴登-符腾堡州科学、研究与艺术部（MWK）
版权
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本预印本依据
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发布于 2026 年 8 月 26 日。
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树感知条件语言建模重现病毒进化的突变模式
Polina V
Polunina
，
Wolfgang
Maier
，
Alan F
Rubin
bioRxiv
2026.08.25.746971；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.08.25.746971
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Polina V
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2026.08.25.746971；
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https://doi.org/10.64898/2026.08.25.746971
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关键词：蛋白质语言模型 · 系统发育建模 · 病毒进化 · 突变预测 · SARS-CoV-2刺突蛋白
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.25.746971v1?rss=1