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内容形式：摘要译文
睾丸生殖细胞肿瘤（TGCTs）是一类治愈率很高的恶性肿瘤；然而，对以顺铂为基础的治疗产生耐药性仍是临床面临的一项重大挑战。G-四链体（G4s）是一类富含鸟嘌呤的特殊四链DNA结构，在特定基因组区域富集。由于其稳定性，G4可影响基因组稳定性、基因表达、DNA复制以及端粒维持。已有研究表明，通过小分子稳定G4在多种肿瘤中具有抗癌作用，但其在TGCTs中的作用尚未得到充分探索。本研究系统评估了六种不同的G4配体（CX-5461、CX-3543、BRACO19、PDS、CM03和RHPS4）对TGCT细胞系和非恶性成纤维细胞的影响。在这些G4配体中，CX-5461在TGCT细胞中引起的细胞变化最为显著。我们观察到，CX-5461处理可使TGCT细胞中的G4稳定性呈剂量和时间依赖性增强，同时伴随RNA聚合酶I依赖性转录受损及DNA双链断裂的诱导，而对照成纤维细胞受到的影响甚微。这些效应激活了p53信号通路，进而上调了包括CDKN1A、MDM2、PIDD1、GADD45A、ZMAT3、SESN1和PPM1D在内的经典p53靶基因，导致细胞周期阻滞于G2/M期并发生细胞凋亡。这些基因的启动子或基因体中存在潜在四链体形成序列（PQSs），提示G4结构可能参与p53介导的转录应答。总体而言，这些数据表明，CX-5461是一种高效的G4配体，可在生殖细胞肿瘤中诱导p53依赖性分子级联反应，最终导致细胞死亡。与许多其他肿瘤不同，TGCTs中的p53仍保持完整功能，这提示CX-5461介导的p53通路激活可能具有选择性……
作为治疗TGCTs的一种策略进行靶向干预。
关键词：睾丸生殖细胞肿瘤 · CX-5461 · G-四链体稳定化 · DNA双链断裂 · p53信号通路 · 细胞凋亡
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.04.749562v1?rss=1