症状前期的蛋白质组学和代谢组学分析揭示了神经元ERO1L毒性中的代偿性内质网-氧化还原-代谢适应及早期核脆弱性

内容形式：摘要译文

衰老会逐渐对神经元的蛋白质稳态、氧化还原稳态和代谢构成挑战，但功能衰退前发生的分子变化仍未得到充分理解。内质网氧化还原酶1（ERO1）是氧化性蛋白质折叠的关键调节因子，可将内质网（ER）蛋白质稳态与细胞氧化还原平衡联系起来；在衰老及神经退行性疾病相关背景下，其表达水平升高。在本研究中，我们考察了在黑腹果蝇中，神经元ERO1L表达升高如何在明显功能障碍出现之前重塑细胞稳态。内源性ERO1L表达随年龄增长而升高；神经元ERO1L表达升高会缩短寿命，并导致运动能力进行性下降。这种效应具有显著的细胞类型依赖性，因为在胶质细胞、肌肉或脂肪体中提高ERO1L表达，并未产生相当的生存表型。羽化后第5天，运动表现仍保持正常，且尚未检测到脑内活性氧（ROS）大量积累，由此界定了一个症状前阶段。该阶段的多组学分析揭示，内质网蛋白质稳态、氧化还原防御和线粒体能量通路发生了选择性重塑，同时中心碳、氮和嘌呤代谢也出现变化。与这些广泛的适应性反应不同，与染色质稳态和RNA稳态相关的蛋白质呈选择性减少，并伴随HP1、dFmr1和Piwi表达下降以及转座元件转录本增加。因此，神经元ERO1L表达升高会形成一种症状前状态：蛋白质稳态和代谢适应与核稳态及RNA稳态通路的早期脆弱性并存，且先于明显的氧化应激和行为能力下降。这些发现为研究与年龄相关的ERO1L表达升高如何逐渐降低提供了体内研究框架。

脑衰老过程中的神经元韧性。

关键词：神经元ERO1L毒性 · 蛋白质组学 · 代谢组学 · 内质网氧化还原稳态 · 症状前期核脆弱性 · 果蝇衰老

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.06.749746v1?rss=1