内容形式：摘要译文
背景。新生脂肪生成（DNL）的激活是脂肪变性肝病（SLD）的主要特征之一。SLD是一类患病率极高的疾病，病程从无害的脂肪变性到更严重的脂肪性肝炎、肝硬化和肝细胞癌不等。本研究采用一种进行性SLD小鼠模型，该模型通过持续激活DNL的主要诱导因子PI3K-AKT信号通路而建立；我们在此考察了肝脏蛋白质组、转录组、脂质组、炎症、纤维化和氧化状态的早期变化。方法。对8周龄雄性小鼠进行评估：这些小鼠携带磷酸酶和张力蛋白同源物（Pten）基因缺失，因此肝细胞中PI3K-AKT信号通路持续激活（白蛋白-Cre）；同窝对照小鼠亦纳入研究。评估内容包括肝脏脂肪变性、损伤、脂质过氧化、代谢、蛋白质组、脂质组和转录组。小鼠接受普通饲料或高脂饮食（添加或不添加亚油酸），或接受载体或乙酰辅酶A羧化酶（ACC）抑制剂（ND-630，20 mg/kg/天，腹腔注射）处理。结果。携带Pten基因缺失、因此肝细胞中PI3K-AKT信号通路持续激活的小鼠出现脂肪性肝炎，其特征为DNL增强、严重脂肪变性、肝细胞气球样变、炎症、纤维化和肝肿大。出乎意料的是，这些变化伴随着脂质过氧化降低、谷胱甘肽（GSH）含量升高，以及三酰甘油周转、脂肪酸β-氧化、三羧酸循环通量和线粒体呼吸速率增强。上述变化共同促进了显著的脂质组重塑，其主要特征为DNL来源脂肪酸富集，同时多种必需脂肪酸（亚油酸和α-亚麻酸）及心磷脂广泛耗竭。通过饮食恢复肝脏亚油酸含量可轻度减轻肝脏炎症，但并未影响
脂质过氧化，并改善脂肪变性和纤维化；而药理学抑制乙酰辅酶A羧化酶（ACC）及从头脂肪生成（DNL），尽管进一步降低了肝脏亚油酸含量，仍显著减轻了脂肪变性、炎症和纤维化。结论：综上，这些研究结果表明，必需脂肪酸耗竭会加剧肝脏炎症，并证实DNL是组成性PI3K-AKT激活所诱导的脂肪性肝炎的主要致病因素。
关键词：PI3K-AKT信号通路 · 从头脂肪生成 · 脂肪性肝炎 · PTEN缺失 · 肝脏脂质代谢 · 脂质过氧化
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.23.753762v1?rss=1