功能基因组学指导的多组学框架揭示醛代谢是范可尼贫血的一种治疗性脆弱点

内容形式：摘要译文

理解范可尼贫血（FA）相关的分子脆弱性，对于发现治疗机会以及阐明疾病进展和癌症易感性的潜在机制至关重要。然而，代表性 FA 细胞模型的有限可用性，仍制约着该领域的研究进展。为应对这一挑战，我们通过鉴定对 FA 核心通路基因具有高度依赖性的癌细胞系，定义了一种 FA 样细胞状态，并整合了多个分子层面的 CRISPR-Cas9 基因必需性数据，包括突变、拷贝数变异和 mRNA 表达数据，以及独立的患者来源转录组数据集。功能富集分析揭示了此前已被认为与 FA 发病机制相关的生物学通路，其中尤为突出的是醛类解毒、胆固醇/脂肪酸代谢和雄激素信号通路。对 LINCS-L1000 扰动转录组资源的分析鉴定出能够逆转 FA 相关转录特征的化合物，进一步支持了这些分子脆弱性具有药理学干预的可行性。此外，药物—靶点亲和力分析将包括 ALDH1A1 和 ALDH2 在内的醛代谢酶列为具有潜在成药性的候选靶点。值得注意的是，预测结果显示，双硫仑与多种参与醛类和脂质代谢的蛋白质具有高亲和力相互作用，包括 ALDH1A1、ALDH2 和 MGLL，支持进一步研究其在 FA 相关情境中的潜在作用。尽管仍需进一步验证，但所鉴定的分子脆弱性和候选靶点为未来针对 FA 及 FA 相关恶性肿瘤开展机制与治疗研究奠定了基础。

关键词：范可尼贫血 · 醛代谢 · 功能基因组学 · 多组学分析 · CRISPR-Cas9 · 药物靶点

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.26.747186v1?rss=1