抗真菌药物持留性，即休眠真菌细胞在致死性药物暴露下存活的能力，会削弱治疗效果，但其临床演化过程仍鲜有研究。我们收集了中国全国范围内的临床新型隐球菌分离株，发现其对两性霉素B（AmB）的持留性存在广泛的菌株间差异。患者体内常见的进化事件可导致这种差异，产生此前未见报道、对AmB清除具有抵抗力的高持留性隐球菌变异株。全基因组适应度景观分析表明，与持留性相关的突变通常只带来极小的适应度代价，因此，即使在具有抑菌剂耐药性或高毒力的遗传背景中，持留性也容易演化。机器学习分析确定，ACO2表达不足是预测临床高持留性分离株的关键指标。ACO2缺乏可通过促进POPC积累重现高持留性表型；POPC会与AmB竞争其靶标。此外，处于临床开发阶段的抗真菌药物T-2307能够有效清除不同遗传背景下的高持留性菌株。总之，我们的研究揭示了隐球菌病患者体内抗真菌药物持留性的普遍演化，指出这一此前被忽视的临床问题。
真菌持留性，即休眠真菌细胞在致死性药物暴露下存活的能力，会削弱治疗效果，但其临床演变过程仍鲜有研究。我们收集了中国全国范围内的新型隐球菌临床分离株，发现这些菌株对两性霉素B（AmB）的持留性存在显著的株间差异。患者体内常见的进化事件可导致这种差异，产生此前未见报道、难以通过AmB清除的高持留性隐球菌变异株。全基因组适应度景观分析表明，与持留性相关的突变通常只造成极小的适应度代价，因此即使在对抑菌药物耐药和高毒力的遗传背景中，持留性也能演化。机器学习分析发现，ACO2表达不足是预测临床高持留性分离株的关键指标。ACO2缺乏可通过促进POPC积累，重现高持留性表型；POPC会与AmB竞争其靶标。此外，处于临床开发阶段的抗真菌药物T-2307能够有效清除不同遗传背景下的高持留性菌株。总之，我们的研究揭示了隐球菌病患者体内真菌持留性的普遍演化，指出了一个此前被忽视的临床问题。
作者声明不存在利益冲突。
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关键词：新型隐球菌 · 抗真菌药物持留性 · 两性霉素B · ACO2表达 · POPC积累 · 临床进化
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.26.747313v1?rss=1