基于内吞细胞器平台解析EGFR配体偏向性

生长因子受体如何解码配体身份并将其转化为不同的细胞反应，仍是细胞信号转导领域的一个基本问题。在此，我们发现了一种受体近端机制，将配体特异性的EGFR激活与不同的内吞及生物学效应相联系。我们表明，EGF而非TGFα可选择性地激活RAC1–PLCγ2–IP3R信号轴，从而支持EGFR的非网格蛋白介导内吞（NCE）。PLCγ2而非PLCγ1定位于依赖RTN3的质膜–内质网（PM–ER）接触位点，并在此产生局部Ca²⁺信号，这些信号是完成NCE、激活线粒体以及细胞运动所必需的。这种特异性依赖于PLCγ2的RAC结合界面，并与RAC1依赖性的霍乱毒素B亚基（CTxB）阳性质膜区域形成相关，表明空间组织有助于实现信号转导的特异性。TGFα无法高效组装EGFR相关的细胞器平台，而是更倾向于促进网格蛋白依赖性的EGFR内化；与EGF相比，TGFα诱导的增殖信号更持久，类器官产量更高，而细胞迁移能力更低。综上，我们的研究表明，RAC1–PLCγ2轴通过将受体转运与支持细胞迁移的代谢程序相耦联，成为解码EGFR配体偏向性的关键决定因素。

生长因子受体如何将配体身份解码为不同的细胞应答，仍是细胞信号转导领域的一个基本问题。在此，我们发现了一种受体近端机制，将配体特异性的表皮生长因子受体（EGFR）激活与不同的内吞及生物学输出联系起来。我们表明，表皮生长因子（EGF）而非转化生长因子α（TGFα）可选择性地启用RAC1–PLCγ2–IP3R信号轴，支持EGFR的非网格蛋白介导内吞（NCE）。磷脂酶Cγ2（PLCγ2）而非PLCγ1定位于依赖RTN3的质膜–内质网（PM–ER）接触位点，并在此产生局部Ca²⁺信号；这些信号是NCE完成、线粒体激活及细胞运动所必需的。这种特异性依赖于PLCγ2的RAC结合界面，并与RAC1依赖性的霍乱毒素B亚基（CTxB）阳性质膜区域形成相关，表明空间组织有助于实现信号转导特异性。TGFα无法高效组装EGFR相关的细胞器平台；与EGF相比，TGFα更倾向于促进网格蛋白依赖性的EGFR摄取、延长增殖信号的持续时间、提高类器官产量，并降低细胞迁移能力。综上，我们的研究确定RAC1–PLCγ2轴是解码EGFR配体偏向性的关键决定因素，其通过将受体转运与支持细胞迁移的代谢程序相耦联而发挥作用。

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关键词：EGFR配体偏向性 · 非网格蛋白介导内吞 · RAC1–PLCγ2信号轴 · 质膜–内质网接触位点 · 局部钙信号 · 细胞迁移

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.03.742496v1?rss=1