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内容形式：摘要译文
小插入和缺失（indels）为癌症基因组学和克隆演化提供了关键信息，但由于覆盖度稀疏、比对伪影以及RNA编辑等因素，基于单细胞测序（SCS）（如scRNA-seq和scATAC-seq）检测这类变异仍具挑战性。在此，我们提出Monopogen-Indel，这是一种生物信息学框架，通过单倍型感知变异检测、重复区域动态模板匹配以及基于细胞群体的等位基因分离分析，实现对生殖系和体细胞插入缺失变异的准确检测。我们利用配对的全基因组测序（WGS）数据，验证了该方法在人体视网膜snRNA-seq数据中的生殖系插入缺失变异检测能力。Monopogen-Indel在每个样本中检测到41,000–45,000个生殖系插入缺失变异，精确率超过70%，基因分型准确率超过90%。利用65份心脏左心室snATAC-seq样本，基于插入缺失变异的全局祖源推断与基于单核苷酸变异（SNV）的推断具有相当的遗传祖源区分能力，表明插入缺失变异可作为SCS中遗传多样性的独立标记。在一名高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）患者四个解剖部位共43,717个细胞的scRNA-seq数据中，Monopogen-Indel在每个样本中鉴定出约50,000个生殖系插入缺失变异，经WGS验证的精确率为86%，平均每个样本还检测到1,040个新生插入缺失变异。约50%的新生插入缺失变异具有生物学来源，包括WGS变异、RNA编辑以及细胞类型特异性模式。体细胞SNV被正确限定于CD45⁻细胞，表明该方法在区分体细胞变异与生殖系变异方面具有较高特异性。总之，Monopogen-indel是首个专用于从SCS数据中检测插入缺失变异的框架，可拓展现有单细胞数据在群体遗传学和癌症演化研究中的应用。该模块已集成至Monopogen代码库：https://github.com/KChen-lab/Monopogen。
关键词：单细胞测序 · 插入缺失变异检测 · 遗传祖源推断 · 细胞谱系分析 · 癌症克隆演化
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.02.748725v1?rss=1