阿尔茨海默病对昼夜节律系统的影响独立于β-淀粉样蛋白沉积

昼夜节律紊乱，尤其是睡眠障碍，是阿尔茨海默病（AD）的早期征兆，出现时间早于记忆丧失等认知症状。视交叉上核（SCN）调控生物节律，并通过表达黑视素的视网膜神经节细胞（mRGCs）直接接收视网膜输入，从而与环境光照周期保持同步。AD中昼夜节律紊乱的解剖学和功能基础尚不明确。本研究在APP/PS1小鼠模型中，探讨了基因表达、SCN连接组以及睡眠与昼夜节律调控之间的多层次关系。APP/PS1小鼠的睡眠结构表现为快速眼动睡眠（REM）显著减少，同时伴有核心体温日变化幅度降低和自主活动亢进。最后，APP/PS1小鼠对急性光脉冲刺激的反应受损，且其mRGCs在幼龄阶段表现为活动亢进，在较高龄阶段则表现为活动减退。已知这些生理功能至少部分受SCN调控，而SCN是mRGCs的主要投射靶区。我们利用连续块面扫描电子显微镜（SBEM）观察到SCN连接组的多种改变，包括树突—树突化学突触（DDCS）网络的减少。该网络接收大部分视网膜输入，并被认为对SCN神经元之间的同步性至关重要。此外，我们还观察到多种营养不良性改变的迹象，包括树突和胞体形态改变、聚集的溶酶体积累以及轴突肿胀。同时，我们利用空间转录组学研究了基因表达变化。SCN中与突触形成、细胞黏附和神经突生长相关的基因表达发生了改变。这些结果表明，尽管下丘脑腹侧未出现淀粉样斑块，APP/PS1小鼠的视交叉上核（SCN）仍发生显著的基因表达变化，影响其神经连接组及生理功能。图形摘要O_FIG O_LINKSMALLFIG WIDTH=200 HEIGHT=157 SRC="FIGDIR/small/744599v1_ufig1.gif" ALT="图1">查看大图（39K）：org.highwire.dtl.DTLVardef@ceedb0org.highwire.dtl.DTLVardef@156cfaaorg.highwire.dtl.DTLVardef@5bc262org.highwire.dtl.DTLVardef@36df4d_HPS_FORMAT_FIGEXP M_FIG C_FIG

昼夜节律紊乱，尤其是睡眠障碍，是阿尔茨海默病（AD）的早期征兆，出现时间早于记忆丧失等认知症状。视交叉上核（SCN）调控生物节律，并通过表达黑视素的视网膜神经节细胞（mRGCs）接收来自视网膜的直接输入，从而与环境光照周期保持同步。AD中昼夜节律紊乱的解剖学和功能基础尚不明确。本研究利用APP/PS1小鼠模型，探讨了基因表达、SCN连接组以及睡眠和昼夜节律调控之间的多层次关系。

APP/PS1小鼠的睡眠结构表现为快速眼动睡眠（REM）显著减少，并伴有核心体温日变化幅度降低和自主活动亢进。此外，APP/PS1小鼠对急性光脉冲刺激的反应受损，其mRGCs在幼龄时表现为活动亢进，而在较高龄时则表现为活动减退。已知这些生理功能至少部分受到SCN的调控，而SCN是mRGCs的主要投射靶区。

利用连续块面扫描电子显微镜（SBEM），我们发现SCN连接组存在多种改变，包括树突—树突化学突触（DDCS）网络减少。该网络接收大部分视网膜输入，被认为对SCN神经元之间的同步性至关重要。此外，我们还观察到多种营养不良性改变，包括树突和胞体形态改变、聚集的溶酶体积累以及轴突肿胀。与此同时，我们利用空间转录组学研究了基因表达的变化。SCN中与突触形成、细胞黏附和神经突生长相关的基因表达发生了改变。

这些

结果表明，尽管下丘脑腹侧未出现淀粉样斑块，APP/PS1小鼠的视交叉上核（SCN）仍发生了显著的基因表达变化，影响其连接组特征及生理功能。

作者声明不存在利益冲突。

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关键词：阿尔茨海默病 · 昼夜节律紊乱 · 视交叉上核 · 神经连接组 · 空间转录组学 · β-淀粉样蛋白沉积

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.25.744599v1?rss=1