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Tau蛋白病的定义特征是丝状tau聚集体的积累，这些聚集体具有疾病特异性的分子构象，即tau菌株。尽管在阿尔茨海默病中tau会发生广泛的过度磷酸化，但磷酸化模式如何影响tau的折叠与菌株选择仍不明确。在此，我们发现，细胞外信号调节激酶2（ERK2）对0N3R tau进行位点特异性磷酸化，且该磷酸化主要发生于富含脯氨酸区域，基本不涉及微管结合结构域，便足以引导tau组装形成结构均一的纤维构象。残基分辨率核磁共振波谱鉴定出tau富含脯氨酸区域中明确且可定量的ERK2磷酸化模式。分辨率为3.0 Å的冷冻电子显微镜结果显示，ERK2磷酸化的3R tau可组装成具有有序交叉β折叠的丝状结构，并呈现阿尔茨海默病PHF折叠，尽管纤维核心中并不存在磷酸化位点。这些丝状结构在tau生物传感器细胞中表现出强效的播种活性。综上，这些结果表明，发生于淀粉样蛋白核心之外的激酶特异性磷酸化足以使tau偏向形成特定的纤维结构，从而建立了激酶特异性、翻译后修饰与tau菌株形成之间的直接机制联系。
淀粉样核心外 tau 的激酶特异性磷酸化编码纤维折叠构象选择 | bioRxiv
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https://doi.org/10.64898/2026.08.04.742669
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markus.zweckstetter{at}dzne.de
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Tau蛋白病的特征是丝状tau聚集体的积累，这些聚集体呈现疾病特异性的分子构象，即tau构象株。尽管在阿尔茨海默病中tau发生了广泛的过度磷酸化，但磷酸化模式如何影响tau折叠和构象株选择仍不清楚。在此，我们表明，细胞外信号调节激酶2（ERK2）对0N3R tau进行的位点特异性磷酸化——该磷酸化主要发生于富脯氨酸区，并大多不涉及微管结合结构域——足以引导tau组装成结构均一的纤维构象。残基分辨的核磁共振（NMR）波谱鉴定出tau富脯氨酸区中明确且可定量的ERK2磷酸化模式。分辨率为3.0 Å的冷冻电子显微镜结果显示，ERK2磷酸化的3R tau组装成具有有序交叉β折叠的丝状体，并呈现阿尔茨海默病相关的PHF折叠，尽管纤维核心内不存在磷酸化位点。这些丝状体在tau生物传感器细胞中表现出强效的播种活性。综上，这些结果表明，位于淀粉样蛋白核心之外的激酶特异性磷酸化足以使tau偏向形成特定的纤维结构，从而确立了激酶特异性、翻译后修饰与tau构象株形成之间的直接机制联系。
利益冲突
声明
作者声明不存在竞争性利益。
脚注
https://www.rcsb.org/structure/unreleased/31PS
已声明的资助方信息
欧洲研究理事会（ERC）
，资助协议编号 787679
阿尔茨海默病治愈基金和欧洲研究理事会
，ERC，FuncAmyloid 101087140
Volkswagenstiftung
，编号：76251-4659/2022（ZN 4042）
版权
本预印本的版权所有者为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
该文依据
CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可
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发表于 2026 年 8 月 4 日。
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Pijush
Chakraborty
，
Christian
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，
Meytal
Landau
，
Markus
Zweckstetter
bioRxiv
2026.08.04.742669；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.08.04.742669
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淀粉样核心之外 tau 的激酶特异性磷酸化编码纤维折叠选择
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2026.08.04.742669；
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https://doi.org/10.64898/2026.08.04.742669
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关键词：tau蛋白病 · ERK2激酶 · Tau磷酸化 · 蛋白质聚集 · Tau菌株 · 冷冻电镜
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.04.742669v1?rss=1