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引言：胶质瘤可融入神经回路并增强神经元兴奋性，通过双向交流促进肿瘤生长与增殖，即神经元活动可推动肿瘤生长和增殖。衰老通过改变细胞外基质、改变分泌因子以及导致免疫功能障碍，重塑脑微环境，从而形成有利于肿瘤发生的条件，并限制胶质母细胞瘤免疫治疗的疗效。然而，衰老对胶质母细胞瘤中神经元兴奋性及信号传导的影响仍知之甚少。方法：我们利用三类基于DNA甲基化的衰老生物标志物——时间年龄时钟、生物学年龄时钟和有丝分裂时钟，开发了一种新的胶质母细胞瘤分类系统。该方法将肿瘤分为表观遗传衰老加速型和减缓型亚型，并通过多模态分析从分子、功能和临床层面对其进行表征。基于这些特征，我们评估了FDA批准的药物左乙拉西坦和利鲁唑单独使用及与替莫唑胺联合使用时，对U87MG和A172细胞系的体外作用。具体而言，我们评估了细胞活力、凋亡以及与干性、神经元过度兴奋和免疫抑制相关的标志基因表达变化。结果：表观遗传衰老减缓型肿瘤表现出与神经元活动和干性相关的表达模块及CpG低甲基化，并且预后显著更差。单细胞和空间多组学分析显示，这类肿瘤中神经元和恶性神经干细胞样细胞富集。此外，这类肿瘤的细胞间通讯增强，主要由肿瘤微环境中恶性细胞、神经元和免疫细胞群之间的谷氨酸信号传导驱动。体外采用左乙拉西坦和利鲁唑对谷氨酸能信号进行药理学抑制，可降低细胞活力、诱导细胞凋亡，并抑制干性、神经元过度兴奋性及免疫抑制标志物的表达。两种药物均增强了替莫唑胺的细胞毒性和促凋亡作用，表明抑制谷氨酸能信号或可作为提高化学敏感性的策略。结论：通过建立基于表观遗传衰老解析胶质母细胞瘤异质性的框架，我们发现谷氨酸能通路是一种具有临床干预潜力的脆弱性靶点。研究结果表明，抗谷氨酸能疗法与替莫唑胺联合使用，可产生协同抗肿瘤作用，同时减轻化疗诱导的不良表型，如干性增强、神经元过度兴奋性增加及免疫抑制，从而为制定新的治疗策略奠定基础。
表观遗传衰老减缓的胶质母细胞瘤具有谷氨酸能神经元活动和干性特征 | bioRxiv
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表观遗传衰老减缓的胶质母细胞瘤具有谷氨酸能神经元活动和干性特征
Meysam
Motevasseli
,
Majid
Eterafi
,
Hananeh
Alaei
,
Pouyan
Zandi
,
Neda
Shajari
,
Mina
Tabrzi
,
Elham
Safarzadeh
doi:
https://doi.org/10.64898/2026.08.29.747960
Meysam Motevasseli
1
伊朗阿尔达比勒，阿尔达比勒医科大学癌症免疫学与免疫治疗研究中心；
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Majid Eterafi
1
伊朗阿尔达比勒，阿尔达比勒医科大学癌症免疫学与免疫治疗研究中心；
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Hananeh Alaei
2
伊朗阿尔达比勒，阿尔达比勒医科大学医学院学生研究委员会；
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Pouyan Zandi
3
伊朗沙赫尔科德，沙赫尔科德医科大学学生研究委员会；
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Neda Shajari
1
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Mina Tabrzi
4
伊朗德黑兰，德黑兰医科大学医学院医学遗传学系
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Elham Safarzadeh
1
癌症免疫学与免疫治疗研究中心，阿尔达比勒医科大学，伊朗阿尔达比勒；
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通讯作者：
safarzadehelham{at}yahoo.com
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摘要
引言：胶质瘤可整合进神经回路并增强神经元兴奋性，通过双向交流参与其中；神经元活动会促进肿瘤生长和增殖。衰老通过改变细胞外基质、分泌因子以及免疫功能障碍重塑脑微环境，为肿瘤发生创造有利条件，并限制胶质母细胞瘤免疫治疗的疗效。然而，衰老对胶质母细胞瘤中神经元兴奋性和信号传导的影响仍知之甚少。
方法：我们利用三类基于 DNA 甲基化的衰老生物标志物——时间年龄时钟、生物学时钟和有丝分裂时钟——开发了一种新的胶质母细胞瘤分类系统。该方法将肿瘤分为表观遗传衰老加速和减缓亚型，随后通过多模态分析从分子、功能和临床层面对其进行表征。根据这些特征，我们评估了 FDA 批准的药物左乙拉西坦和利鲁唑单独使用或与替莫唑胺联合使用时，对 U87MG 和 A172 细胞系的体外作用。具体而言，我们评估了细胞活力、细胞凋亡以及与干性、神经元过度兴奋和免疫抑制相关的标志基因表达变化。
结果：表观遗传衰老减缓的肿瘤呈现与神经元活动和干性相关的表达模块及 CpG 位点低甲基化，并且
预后显著更差。这些肿瘤中富集了神经元和恶性神经干细胞样细胞，这是单细胞及空间多组学分析揭示的结果。此外，肿瘤微环境中的恶性细胞、神经元和免疫细胞群之间的细胞间通讯增强，其中主要由谷氨酸信号传导驱动。体外药理学抑制谷氨酸能信号传导（使用左乙拉西坦和利鲁唑）降低了细胞活力、诱导细胞凋亡，并抑制干性、神经元过度兴奋性及免疫抑制标志物的表达。两种药物均增强了替莫唑胺的细胞毒性和促凋亡作用，表明抑制谷氨酸能信号传导可作为提高化疗敏感性的策略。
结论：通过建立基于表观遗传衰老解码胶质母细胞瘤异质性的框架，我们发现谷氨酸能通路是一种具有临床干预潜力的脆弱性靶点。研究结果表明，抗谷氨酸能疗法与替莫唑胺联合使用可产生协同抗肿瘤作用，同时减轻化疗诱导的不良表型，例如干性增强、神经元过度兴奋和免疫抑制，从而为新型治疗策略奠定基础。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
已声明的资助方信息
阿尔达比勒医科大学，
，404000416
版权
本预印本的版权持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
该文依据
CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议
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发布于2026年8月31日。
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表观遗传衰老减缓的胶质母细胞瘤具有谷氨酸能神经元活动和干性特征
Meysam Motevasseli，
Majid Eterafi，
Hananeh Alaei，
Pouyan Zandi，
Neda Shajari，
Mina Tabrzi，
Elham Safarzadeh
bioRxiv
2026.08.29.747960；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.08.29.747960
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表观遗传衰老减缓的胶质母细胞瘤具有谷氨酸能神经元活动和干性特征
Meysam Motevasseli，
Majid Eterafi，
Hananeh Alaei，
Pouyan Zandi，
Neda Shajari，
Mina Tabrzi，
Elham Safarzadeh
bioRxiv
2026.08.29.747960；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.08.29.747960
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关键词：胶质母细胞瘤 · 表观遗传衰老 · 谷氨酸能信号 · 肿瘤干性 · 替莫唑胺联合治疗
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.29.747960v1?rss=1