细胞丝状化导致的抗生素耐受性塑造了大肠杆菌中β-内酰胺类药物的药效学特征

内容形式：摘要译文

药效动力学曲线描述药物浓度变化对病原体生长的影响。它们对于设计能够促进病原体清除并最大限度减少抗生素耐药性演化的治疗方案至关重要。用于药效动力学建模的经典函数是一种现象学S形曲线，其稳定的生长速率和死亡速率由一个骤降阶段分隔。本研究表征了β-内酰胺类抗生素头孢噻肟（CTX）作用于大肠杆菌时的药效动力学曲线。我们发现，CTX浓度与净生长速率之间的关系偏离了经典模型的预测，呈现出一条由生长、种群维持和杀灭三个不同阶段构成的两阶段曲线。我们推测，中间阶段源于细菌丝状体赋予的抗生素耐受性。对经药物处理细胞的显微观察确实显示，丝状化程度随药物浓度而异。我们进一步尝试用一种半机制性药效动力学函数解释这一现象，该函数对CTX与其细胞靶标——青霉素结合蛋白（PBP）1和PBP3——的结合进行了建模。通过纳入CTX随浓度升高而优先结合PBP3、继而结合PBP1的特性（分别导致细菌形成丝状体或发生裂解），我们在计算机模拟中重现了这条两阶段曲线。我们还评估了CTX对赋予耐药性的突变株的药效动力学特征；这些突变株呈现出进一步改变的曲线，与其适应性代价相符。总之，我们的结果表明，CTX对大肠杆菌具有一条两阶段药效动力学曲线，其成因是多个靶标对该抗生素的亲和力不同。我们提出了一个模型，为捕捉此类动态变化提供了具有机制基础的框架。这些药效动力学曲线值得

确定最佳给药剂量时需谨慎考量。

关键词：大肠杆菌 · 头孢噻肟 · β-内酰胺类抗生素 · 细菌丝状化 · 抗生素耐受性 · 药效动力学

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.25.747073v1?rss=1