预测病毒蛋白突变的影响对于治疗方法和防控策略的开发至关重要，但仍颇具挑战，因为突变表型受复杂且相互交叠的序列、结构和进化约束所塑造。突变效应预测的机器学习方法在训练数据极为丰富的病毒研究中已取得显著成功，但对于数据相对有限的大多数病毒，这类方法的应用仍缺乏充分探索。在此，我们提出 NoroScope——一种可解释的机器学习框架，通过整合互补的生物学证据，优先筛选人诺如病毒 GII.4 衣壳蛋白 VP1 中可能发生的氨基酸替换。以 VP1 蛋白序列和实验解析的结构为基础，我们构建了多个数据集，其中包括来自蛋白质大语言模型 Evolutionary Scale Modeling 2 的零样本突变评分、通过计算机模拟深度突变扫描估算的突变对蛋白质稳定性及组织血型抗原结合能力的影响，以及 VP1 进化历史的描述指标。NoroScope 整合这些证据来源，根据历史上观察到的替代氨基酸后续是否在自然病毒群体中反复获得支持，对其进行优先级排序。在针对 2011 年和 2016 年开展的回顾性预测任务中，完整模型的平均精确率分别达到 0.805 和 0.834，并分别在相应位点的前五个替代候选中找回了 87.9% 和 92.9% 的未来获支持候选。特征消融分析表明，进化信息、序列模型信息和结构信息提供了彼此不同且互补的预测信号；整合这些信息有助于准确预测氨基酸优先级排序，并揭示不同证据来源之间具有生物学信息价值的分歧。对病毒样颗粒组装系统中 VP1 第 297 位的实验分析，进一步支持了针对特定替换的分子预测。总之，这些结果表明，NoroScope 可作为一种整合预训练蛋白质表征与靶标特异性分子及进化背景的框架，用于探索可用数据相对有限情况下的病毒突变图谱。
预测病毒蛋白突变的影响对于治疗方法和防控策略的开发至关重要，但仍颇具挑战，因为突变表型受复杂且相互交叠的序列、结构和进化约束所塑造。突变效应预测的机器学习方法在训练数据极为丰富的病毒研究中已取得显著成功，但对于数据相对有限的大多数病毒，这类方法的应用仍缺乏充分探索。在此，我们提出 NoroScope——一种可解释的机器学习框架，通过整合互补的生物学证据，优先筛选人诺如病毒 GII.4 衣壳蛋白 VP1 中可能发生的氨基酸替换。以 VP1 蛋白序列和实验解析的结构为基础，我们构建了多个数据集，其中包括来自蛋白质大语言模型 Evolutionary Scale Modeling 2 的零样本突变评分、通过计算机模拟深度突变扫描估算的突变对蛋白质稳定性及组织血型抗原结合能力的影响，以及 VP1 进化历史的描述指标。NoroScope 整合这些证据来源，根据历史上观察到的替代氨基酸后续是否在自然病毒群体中反复获得支持，对其进行优先级排序。在针对 2011 年和 2016 年开展的回顾性预测任务中，完整模型的平均精确率分别达到 0.805 和 0.834，并分别在相应位点的前五个替代候选中找回了 87.9% 和 92.9% 的未来获支持候选。特征消融分析表明，进化信息、序列模型信息和结构信息提供了彼此不同且互补的预测信号；整合这些信息有助于准确预测氨基酸
优先级排序，并揭示不同证据来源之间具有生物学意义的分歧。对VP1第297位的实验分析进一步支持了针对病毒样颗粒组装系统中若干特定替换的分子预测。总之，这些结果表明，NoroScope可作为一种框架，整合预训练蛋白质表征与目标特异性的分子和进化背景，以探索现有数据相对有限的病毒突变图谱。
作者声明不存在任何利益冲突。
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关键词：人诺如病毒 · VP1衣壳蛋白 · 突变效应预测 · 可解释机器学习 · 病毒进化
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.17.752373v1?rss=1