在流感病毒的生命周期中，病毒糖蛋白血凝素（HA）介导病毒的结合、进入和膜融合。质膜上密集排列的HA三聚体簇是形成具有感染性的病毒粒子所必需的；然而，HA的成簇机制仍不清楚。我们此前已证明，HA在宿主细胞质膜（PM）中与磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）共同成簇，并对其进行调节。在本研究中，我们利用分子动力学模拟（MD）和荧光光激活定位显微术（FPALM）进一步表征HA与PIP2之间的关系，以阐明HA-PIP2相互作用的机制。我们发现，该相互作用主要发生在PIP2头基与HA的胞质尾部结构域（CTD）之间。我们对CTD进行了突变，以改变其电荷（HARE、HARREQ）、棕榈酰化位点（HAMAY）或同时改变二者（HAREMAY、RREQMAY）。MD结果显示，HARREQ和RREQMAY对HA-PIP2相互作用的影响最为显著，表现为距HA≤2.5 nm范围内PIP2径向分布函数值的降低。FPALM结果表明，CTD突变显著降低了质膜上的HA簇密度，其中CTD电荷和酰化均发生改变的突变体（HAREMAY）降幅最大。此外，HAREMAY簇的圆度和周长也更大，提示簇的结构发生了变化。HA跨膜结构域的突变也使HA簇的性质及其与PIP2的共同成簇发生了适度变化。FPALM显示，HA突变同样影响PIP2与HA的共同成簇，更多游离PIP2定位于HAREMAY簇下方。一个描述HA-PIP2与PH-PIP2同时结合的化学模型有助于解释HA-PIP2相互作用，并揭示HA CTD突变体与PIP2结合的定量差异。我们得出结论，HA与PIP2相互作用的机制至少包含静电作用和疏水作用两种组分。我们对HA与PIP2相互作用机制的认识，以及推定的PIP2相互作用结构域在多种病毒刺突蛋白中的广泛存在，表明探索干扰磷酸肌醇脂质与病毒蛋白之间相互作用的方法可能具有重要价值。
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在流感病毒的生命周期中，病毒糖蛋白血凝素（HA）介导病毒的结合、进入和膜融合。质膜上紧密排列的 HA 三聚体簇是产生感染性病毒粒子所必需的；然而，HA 成簇的机制仍不清楚。我们此前已证明，在宿主细胞质膜（PM）中，HA 与磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）共同成簇，并对其进行调控。在此，我们利用分子动力学模拟（MD）和荧光光激活定位显微术（FPALM），进一步表征 HA 与 PIP2 之间的关系，以阐明 HA–PIP2 相互作用的机制。我们发现，这种相互作用主要发生在 PIP2 的头基与 HA 的胞质尾结构域（CTD）之间。我们对 CTD 进行了突变，以改变其电荷（HARE、HARREQ）、棕榈酰化位点（HAMAY），或同时改变二者（HAREMAY、RREQMAY）。MD 结果显示，HARREQ 和 RREQMAY 对 HA–PIP2 相互作用的影响最强，表现为在距 HA ≤2.5 nm 的范围内，PIP2 的径向分布函数降低。FPALM 结果表明，CTD 突变显著降低了质膜上的 HA 簇密度，其中 CTD 电荷和酰化均发生改变的突变体（HAREMAY）的降幅最大。此外，HAREMAY 簇的圆度和周长也更大，提示这些簇发生了结构变化。HA 跨膜结构域的突变也导致了轻微变化，涉及的对象为
HA的聚簇特性及其与PIP2的共聚簇。荧光光激活定位显微术（FPALM）显示，PIP2与HA的共聚簇也受到HA突变的影响，更多游离PIP2定位于HAREMAY簇下方。一个描述HA-PIP2与PH-PIP2同时结合的化学模型有助于解释HA-PIP2相互作用，并揭示了不同HA胞质尾结构域（CTD）突变体与PIP2结合的定量差异。我们得出结论，HA-PIP2相互作用的机制至少包含静电作用和疏水作用。我们对HA-PIP2相互作用机制的认识，以及推定的PIP2相互作用结构域在多种病毒刺突蛋白中的广泛存在，表明探索破坏磷酸肌醇与病毒蛋白相互作用的方法可能具有价值。
利益冲突声明
Hess博士持有超分辨率显微技术相关专利。
已声明的资助方信息
美国国立普通医学科学研究所
，R15GM155811
，R15GM139070
，R15GM116002
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，2138259
，2138286
，2138307
，2137603
，2138296
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保留所有权利。未经许可，不得以任何形式重复使用。
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Sodt
,
Samuel T
Hess
bioRxiv
2026.08.24.746733;
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https://doi.org/10.64898/2026.08.24.746733
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关键词：流感病毒血凝素 · 磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸 · 胞质尾结构域 · 蛋白质-脂质相互作用 · 膜蛋白成簇 · 分子动力学模拟
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.24.746733v1?rss=1