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摘要背景：细胞溶解活性（CYT）是一种广泛使用的转录组替代指标，用于衡量抗肿瘤免疫细胞毒性，其计算基于 GZMA（颗粒酶A）和 PRF1（穿孔素1）的表达，并与多种癌症的临床结局相关。微小RNA（miRNA）是肿瘤免疫的关键转录后调控因子，但其在泛癌范围内调节细胞溶解活性方面的作用尚未得到充分认识。目的：本研究旨在鉴定肿瘤细胞溶解活性的保守 miRNA 调控因子及其下游基因介导的网络，并评估其在不同癌症类型中的临床和治疗相关性。方法：分析了来自 TCGA 31 种癌症类型中 9,288 例原发肿瘤的配对 miRNA 和 mRNA 表达谱。研究采用多阶段分析框架：通过逐癌种 Spearman 相关分析（|ρ| ≥ 0.30，FDR < 0.05）鉴定反复与 CYT 相关的 miRNA（至少涉及 3 种癌症类型）；随后将这些 miRNA 与 TargetScan 预测的靶基因整合，并进行泛癌及跨癌种三重筛选（miRNA-基因和基因-CYT 关联）。所有关联均使用共识纯度估计（CPE）进行肿瘤纯度校正，并以 LUMP（用于纯度评估的白细胞未甲基化指标）进行敏感性分析。随后，采用随机森林建模与自助法稳定性评估、校正癌种因素的 Cox 回归、中介分析、免疫细胞去卷积、k-means 分子分型、通路富集分析以及基于 DGIdb 的药物靶点优先级排序，进一步筛选候选因素。结果：经严格的纯度校正和多层验证后，分析最终确定了 38 个高置信度 miRNA-基因-CYT 调控三元组，涉及 9 个保守 miRNA 和 31 个靶基因。全部 9 个 miRNA 均表现出完整的自助法稳定性。中介分析证实了在 38 个三元组中的 37 个中观察到显著的基因层面中介效应（FDR < 0.01），中介比例最高达 94%。最终的 miRNA 特征谱定义了两种不同的泛癌免疫亚型（免疫热型与免疫冷型），其细胞毒性活性和总生存期（OS）存在显著差异（HR = 0.754，FDR = 1.12 × 10^-4）。该网络显著富集于 T 细胞活化和淋巴细胞分化通路，并突出显示了多个可成药靶点，包括 CTLA4 和 CD274（PD-L1），据此筛选出 124 种候选化合物。结论：总之，这项经肿瘤纯度校正的泛癌研究定义了一个精简、可重复且具有临床相关性的 miRNA 网络，该网络可调控多种恶性肿瘤中的细胞毒性活性。通过将 miRNA 生物学与免疫分型及可用于治疗干预的靶点相联系，本研究为推动精准肿瘤免疫学的发展提供了重要基础。
泛癌分析鉴定出9个保守的肿瘤细胞溶解活性miRNA调控因子及具有临床干预价值的免疫靶点 | bioRxiv
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泛癌分析鉴定出9个保守的肿瘤细胞溶解活性miRNA调控因子及具有临床干预价值的免疫靶点
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Cleo-Aron
Weis
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.08.30.748071
Nazanin Bagherlou
1
海德堡计算病理学部，海德堡病理学研究所，海德堡大学医院，海德堡大学，德国海德堡；
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1
海德堡计算病理学部，海德堡病理学研究所，海德堡大学医院，海德堡大学，德国海德堡；
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细胞治疗与造血干细胞移植研究中心，德黑兰医科大学，伊朗德黑兰。血液病学、肿瘤学与干细胞移植研究中心，德黑兰医科大学，伊朗德黑兰；
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背景：细胞溶解活性（CYT）是一种广泛使用的转录组学替代指标，用于衡量抗肿瘤免疫细胞毒性，其根据 GZMA（颗粒酶 A）和 PRF1（穿孔素 1）的表达计算，并与多种癌症的临床结局相关。微小 RNA（miRNA）是肿瘤免疫的重要转录后调控因子，但其在不同癌症中调节细胞溶解活性的作用尚未得到充分了解。
目的：本研究旨在识别肿瘤细胞溶解活性的保守 miRNA 调控因子及其下游基因介导的网络，并评估其在多种癌症中的临床和治疗相关性。
方法：分析了来自 31 种 TCGA 癌症类型、共 9,288 个原发肿瘤的配对 miRNA 和 mRNA 表达谱。本研究采用多阶段分析框架：首先，在每种癌症中进行 Spearman 相关分析（|ρ| >= 0.30，FDR < 0.05），以识别反复出现的 CYT 相关 miRNA（至少涉及 3 种癌症类型）；随后，将这些 miRNA 与 TargetScan 预测的靶基因整合，并进行泛癌及跨癌种三重筛选（miRNA–基因和基因–CYT 关联）。所有关联均采用共识纯度估计（CPE）进行肿瘤纯度校正，并以 LUMP（用于纯度评估的白细胞去甲基化指标）开展敏感性分析。候选项
进一步通过结合自助法稳定性的随机森林建模、按癌症类型校正的 Cox 回归、中介分析、免疫细胞去卷积、k-means 分子分型、通路富集分析以及基于 DGIdb 的药物-靶点优先级排序进行筛选。
结果：在严格进行纯度校正并开展多层验证后，分析最终确定了38个高置信度的 miRNA-基因-CYT 调控三元组，涉及9个保守 miRNA 和31个靶基因。全部9个 miRNA 均表现出完全的自助法稳定性。中介分析证实，38个三元组中有37个存在显著的基因层面中介效应（FDR < 0.01），中介比例最高达94%。最终的 miRNA 特征定义了两种截然不同的泛癌免疫亚型（免疫热型 vs. 免疫冷型），其细胞溶解活性和总生存期（OS）存在显著差异（HR = 0.754，FDR = 1.12 × 10^-4）。该网络富集于 T 细胞活化和淋巴细胞分化通路，并突出显示了多个可成药靶点，包括 CTLA4 和 CD274（PD-L1），据此提名了124种候选化合物。
结论：总之，本项经肿瘤纯度校正的泛癌研究界定了一个紧凑、可重复且具有临床相关性的 miRNA 网络，该网络可调控多种恶性肿瘤中的细胞溶解活性。通过将 miRNA 生物学与免疫分型及可实施的治疗靶点相联系，本研究为推进精准免疫肿瘤学提供了有价值的基础。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
脚注
https://doi.org/10.5281/zenodo.20999443
https://github.com/BagherlouBioinfo/PanCancer-miRNA-Gene-CYT
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发布于 2026 年 8 月 31 日。
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2026.08.30.748071；
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泛癌分析鉴定出九种保守的 miRNA 调节因子，这些因子调控肿瘤细胞溶解活性及具有临床应用价值的免疫靶点
Nazanin
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Shahram
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2026.08.30.748071；
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关键词：泛癌分析 · miRNA调控 · 细胞溶解活性 · 肿瘤免疫 · 免疫亚型 · 药物靶点
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.30.748071v1?rss=1