TOPII靶向治疗和MUS81缺陷使HER2低表达肿瘤模型对T-DXd更加敏感

内容形式：摘要译文

本研究发现，靶向拓扑异构酶 II（TopII）以及 MUS81 缺陷可增强肿瘤对曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）的敏感性。T-DXd 是一种靶向 HER2 的抗体药物偶联物，其载荷为强效拓扑异构酶 I 毒物，在多种癌症类型中治疗 HER2 表达型实体瘤方面具有重要临床意义。利用乳腺癌和结直肠癌的临床前肿瘤球体模型，我们发现，采用多柔比星靶向 TopII 可增强 HER2 低表达肿瘤细胞对 T-DXd 的敏感性，提高细胞毒性、DNA 损伤及检查点通路激活水平。无论单药使用还是与多柔比星联合使用，T-DXd 治疗均会提高 TopII 的表达，提示这种核酸内切酶可能成为 HER2 高表达和低表达情境下预测 T-DXd 疗效的候选生物标志物。通过使用同基因背景的 CRISPR 模型，我们发现，遗传性丧失 MUS81——一种负责处理分支 DNA 结构和未充分复制 DNA 的关键结构特异性核酸内切酶——可增强 HER2 低表达结直肠癌细胞对 T-DXd 的敏感性。鉴于 MUS81 表达降低与结直肠癌转移及不良预后密切相关，我们的研究结果凸显了这些治疗联合方案在一部分 HER2 阳性/MUS81 低表达结直肠癌患者中的潜在应用价值。

关键词：T-DXd · HER2低表达肿瘤 · 拓扑异构酶II · MUS81缺陷 · DNA损伤 · 抗体药物偶联物

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.04.742772v1?rss=1