内分泌与神经相互作用调控胃部炎症和癌前病变中的胃窦 CCK2R⁺ 干细胞

胃窦 CCK2R⁺ 干细胞受胃泌素调控，但在慢性损伤过程中，内分泌与神经信号如何整合仍不清楚。本研究发现，诱导性低胃泌素血症使 CCK2R⁺ 干细胞从不对称更新转变为对称扩增。在致癌性应激下，这些细胞获得一种增殖性、损伤响应型祖细胞状态，单细胞 RNA 分析揭示了这一变化。胃泌素急性缺失会激活 CCK2R⁺ 结状神经节—背侧迷走神经复合体（DMV）迷走反射，从而增加乙酰胆碱释放、神经生长因子（NGF）生成、胆碱能神经支配及 Chrm3 表达，驱动 CCK2R⁺ 干细胞中的 ERK 和 YAP 信号通路。迷走神经切断、Trk 抑制或 Chrm3 缺失均可抑制干细胞扩增。在幽门螺杆菌（H. pylori）和 MNU 损伤模型中，低胃泌素血症加剧了炎症、异型增生及 CCK2R⁺ 克隆扩增，而胃泌素则抑制这些反应。人类单细胞 RNA 测序和空间分析证实，G 细胞减少且祖细胞状态富集。这些发现揭示了一条内分泌—神经—上皮轴：胃泌素缺失增强迷走神经 M3R 信号，启动胃窦癌前病变，并凸显了该通路在早期干预中的潜在价值。

胃窦 CCK2R+ 干细胞受胃泌素调控，但在慢性损伤过程中，内分泌信号与神经信号如何整合仍不清楚。我们在此发现，可诱导的低胃泌素血症会使 CCK2R+ 干细胞从不对称更新转向对称扩增。在致癌性应激下，单细胞 RNA 谱分析显示，这些细胞转变为具有增殖活性、可应答损伤的祖细胞状态。胃泌素急性缺失会激活 CCK2R+ 结节神经节—迷走神经背侧运动核反射，增加乙酰胆碱释放、神经生长因子（NGF）生成、胆碱能神经支配及 Chrm3 表达，从而驱动 CCK2R+ 干细胞中的 ERK 和 YAP 信号通路。迷走神经切断、Trk 抑制或 Chrm3 敲除均可抑制干细胞扩增。在幽门螺杆菌和 MNU 损伤模型中，低胃泌素血症加剧了炎症、异型增生及 CCK2R+ 克隆扩增，而胃泌素则抑制了这些反应。人类单细胞 RNA 测序和空间谱分析证实，G 细胞减少且祖细胞状态富集。这些发现揭示了一个内分泌—神经—上皮轴：胃泌素缺失会增强迷走神经 M3R 信号，从而启动胃窦癌前病变，提示该通路可作为早期干预的靶点。

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关键词：胃窦干细胞 · 胃泌素信号 · 迷走神经调控 · 胆碱能信号 · 胃癌前病变

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.28.747959v1?rss=1