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恶性疟原虫热休克蛋白90（PfHsp90）是一个很有前景的抗疟靶点，但其抑制作用影响的分子通路仍知之甚少。本研究采用格尔德霉素和XL888这两种Hsp90抑制剂进行化学蛋白质组学分析，以探究疟原虫红细胞期依赖该分子伴侣的蛋白质及通路。研究发现，抑制PfHsp90后有131种蛋白质的丰度降低，其中40%可与PfHsp90发生共免疫沉淀。生物信息学分析鉴定出DNA复制是富集程度最高的通路。表型研究进一步探究了这一关联，结果表明，抑制PfHsp90会降低寄生虫的DNA含量。为评估新生DNA合成，我们采用了7-脱氮-7-乙炔基-2′-脱氧腺苷（EdA）检测法，发现抑制Hsp90后，两个阶段的核苷掺入均受到抑制。我们还发现，联合使用Hsp90抑制剂和DNA复制抑制剂处理寄生虫会产生协同作用，凸显了这一关联的治疗潜力。总体而言，这些发现拓展了我们对PfHsp90功能的认识，并揭示了新的PfHsp90依赖性通路。
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恶性疟原虫Hsp90抑制的化学蛋白质组学分析揭示其与DNA复制通路的功能联系
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Gaini Ibrasheva
Yueqi Chen
Michael E. Chirgwin
Caitlyn J. Hughes
Michael C. Fitzgerald
Emily R. Derbyshire
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.08.28.747854
Gaini Ibrasheva
杜克大学
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恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）热休克蛋白90（PfHsp90）是一个很有前景的抗疟药物靶点，但其抑制所影响的分子通路仍缺乏充分了解。在本研究中，我们利用采用格尔德霉素和XL888这两种Hsp90抑制剂的化学蛋白质组学分析，以研究依赖于
在疟原虫血液阶段对该分子伴侣的研究中。本研究发现，抑制后有 131 种蛋白质的丰度降低，其中 40% 与 PfHsp90 发生了共免疫沉淀。生物信息学分析鉴定出 DNA 复制是富集程度最高的通路。随后通过表型研究对这一关联进行了考察，结果表明，抑制 PfHsp90 后寄生虫的 DNA 含量降低。为评估新生 DNA 合成，我们采用了 7-脱氮-7-乙炔基-2′-脱氧腺苷（EdA）测定，结果显示，Hsp90 抑制后核苷掺入在两个阶段均受到削弱。我们进一步表明，同时使用 Hsp90 抑制剂和 DNA 复制抑制剂处理寄生虫会产生协同作用，凸显了这一新发现关联的治疗潜力。总之，这些发现拓展了我们对 PfHsp90 功能的认识，并揭示了新的 PfHsp90 依赖性通路。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
已声明的资助方信息
美国国立卫生研究院，R01 Al173295
斯隆研究基金会
卡米尔和亨利·德雷福斯基金会，卡米尔·德雷福斯教师学者奖
杜克大学，https://ror.org/00py81415，布拉德舍尔奖学金
安进学者计划
版权
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保留所有权利。未经许可不得再利用。
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发布于 2026 年 8 月 31 日。
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,
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Chen
,
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Chirgwin
,
Caitlyn J.
Hughes
,
Michael C.
Fitzgerald
,
Emily R.
Derbyshire
bioRxiv
2026.08.28.747854；
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https://doi.org/10.64898/2026.08.28.747854
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恶性疟原虫 Hsp90 抑制的化学蛋白质组学分析揭示其与 DNA 复制通路的功能联系
Gaini
Ibrasheva
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Chen
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Chirgwin
,
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,
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Derbyshire
bioRxiv
2026.08.28.747854；
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https://doi.org/10.64898/2026.08.28.747854
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关键词：恶性疟原虫 · PfHsp90 · 化学蛋白质组学 · DNA复制 · 抗疟药物靶点
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.28.747854v1?rss=1