DNMT1介导的表观遗传重编程驱动KMT2A扩增及重排

内容形式：摘要译文

MLL/KMT2A扩增和重排常见于婴儿、成人及治疗诱导型白血病；然而，调控这些改变的分子因素仍未明了。在此，我们发现，快速降解CTCF会导致KMT2A位点的局部基因组结构改变，并引发拷贝数增加和重排。随后，我们揭示了DNA与组蛋白甲基化通路之间存在保守且协调的相互作用，该作用调控CTCF的占据，进而影响KMT2A位点的稳定性。例如，DNMT1过表达会促进H3K9甲基化增加、CTCF占据减少，并导致KMT2A改变。然而，抑制DNMT1可抑制上述事件以及由拓扑异构酶II抑制造成的KMT2A改变。位点特异性表观基因组靶向实验表明，DNA甲基化或H3K9甲基化会促进KMT2A拷贝数增加和重排；而在甲基化受到扰动或经多柔比星处理后，靶向增强TET活性则可抑制这些事件。这些发现揭示了一条保守且协调的DNA—组蛋白甲基化轴，该轴决定KMT2A发生扩增和重排的易感性，并由此为预测和阻止癌症中的此类事件提供了生物标志物和治疗靶点。

关键词：DNMT1 · DNA甲基化 · H3K9甲基化 · CTCF · KMT2A基因重排 · 白血病

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.21.753283v1?rss=1