进行性帕金森综合征中初级运动皮层功能障碍的时间进程与微回路机制

初级运动皮层（M1）功能障碍长期以来一直被认为参与帕金森病（PD）的病理生理过程，主要被视为将基底神经节和丘脑的异常活动转化为运动症状的中介环节。然而，越来越多的证据表明，在晚期帕金森综合征中，M1神经元也会发生不适应性改变。本研究利用一种进行性黑质-纹状体神经变性小鼠模型（即MitoPark小鼠，MP）发现，随着帕金森综合征进展，M1神经元会产生依赖于年龄和纹状体多巴胺水平的突触及细胞适应性变化。光遗传学、电生理学、药理学以及CRISPR介导的遗传学研究表明，M1锥体神经元中GABA_A受体介导的抑制受损以及NMDA受体的过度激活，是纹状体多巴胺（DA）进行性丧失过程中皮层回路重塑的关键微回路机制。此外，我们发现，在帕金森综合征早期或晚期给予L-DOPA治疗，分别能够预防或挽救M1中的突触及细胞适应性变化。综上所述，本研究揭示了帕金森综合征发展过程中皮层网络功能障碍的时间进程及其潜在的分子和微回路机制。

原发性运动皮层（M1）功能障碍长期以来被认为与帕金森病（PD）的病理生理过程有关，主要被视为基底神经节和丘脑活动异常转化为运动症状的中间环节。然而，越来越多的证据表明，在晚期帕金森综合征中，M1神经元也会发生适应不良性改变。本研究采用一种进行性黑质-纹状体神经变性小鼠模型（即 MitoPark 小鼠，MP），发现随着帕金森综合征进展，M1神经元会产生与年龄及纹状体多巴胺水平相关的突触和细胞适应性改变。光遗传学、电生理学、药理学及 CRISPR 介导的遗传学研究表明，α5-GABA_A 受体介导的抑制功能受损以及 M1锥体神经元 NMDA 受体过度激活，是纹状体多巴胺（DA）进行性丧失过程中皮层回路重塑的关键微回路机制。此外，我们发现，在帕金森综合征早期或晚期给予 L-DOPA 治疗，分别可以预防或逆转 M1中的突触和细胞适应性改变。总之，本研究揭示了帕金森综合征发展过程中皮层网络功能障碍的时间进程，以及其背后的分子和微回路机制。

作者声明不存在利益冲突。

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关键词：帕金森综合征 · 初级运动皮层 · 皮层微回路 · 突触可塑性 · GABA_A与NMDA受体

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.07.27.741031v1?rss=1