从药物化学角度评估 AlphaFold 3 和 Boltz-2 在多种结合模式中的表现

内容形式：摘要译文

AlphaFold 3（AF3）和 Boltz-2 是用于生物分子结构预测的先进 AI 工具，但其预测能否为先导化合物优化、构效关系（SAR）解读和虚拟筛选提供有用指导，目前仍缺乏充分研究。我们利用新测定的可溶性环氧化物水解酶共晶结构及其匹配的活性数据，对二者的性能进行了基准评测；此外，还使用了一个经过整理、涵盖激酶、变构调节剂、共价体系、PROTAC、分子胶、片段、膜蛋白、RNA 结合剂及活性悬崖配对的数据集，该数据集的样本均超出模型训练截止时间。两种模型均能重现典型的正构酶和激酶复合物，包括关键的 DFG/C 构象状态；然而，在变构复合物、膜蛋白复合物和诱导邻近复合物的预测方面仍面临挑战。药效团 RMSD 通常低于配体整体 RMSD，这表明即使配体整体对齐并不完美，关键识别特征仍得以保留。AF3 的 minPAE 与构象准确度相关，且 minPAE 极低（<0.85 Å）的预测中，准确构象所占比例显著更高。模型置信度评分与实验活性无关；相比之下，Boltz-2 预测的亲和力能够反映相对活性趋势，并区分活性悬崖配对，不过其表现随配体系列而异。

关键词：AlphaFold 3 · Boltz-2 · 蛋白质-配体结构预测 · 药物发现 · 结合亲和力预测 · 虚拟筛选

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.24.746785v1?rss=1