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已知N-连接型糖基化可调节人碳酸酐酶IX（HCA IX）的催化功能，但其对底层自由能景观的影响仍鲜有研究。本研究结合大规模全原子分子动力学模拟与动力学跃迁网络分析，探究糖基化对HCA IX催化结构域在单体和二聚体状态下构象组织的影响。我们利用原子间距离倒数分布（DRID），将多维构象空间离散为不同的自由能极小值，并采用最大流–最小割形式估算分隔这些极小值的有效能垒。相应的自由能景观以断连图表示，这种图能够忠实呈现底层动力学。我们进一步计算最小自由能路径、平均首次通过时间及受挫度指标，以定量表征糖基化对景观拓扑的影响。研究发现，未糖基化体系主要呈现漏斗状景观，天然蛋白质折叠态附近的亚稳态数量有限。相比之下，糖基化增加了景观的复杂性，产生了广泛分布的弛豫时间尺度。值得注意的是，尽管两条聚糖链的序列高度相似，它们对景观拓扑的影响却各不相同。二聚化使聚糖链的动力学产生耦联，在关键亚稳态之间的跃迁涉及两条链的协同运动。本研究表明，借助断连图和跃迁网络进行解析，有望深入揭示糖蛋白能量景观的组织特征。
已知N-连接糖基化可调节人碳酸酐酶（HCA）IX的催化功能，但其对潜在自由能景观的影响仍鲜有研究。本研究结合大规模全原子分子动力学模拟与动力学跃迁网络分析，探究糖基化对HCA IX催化结构域在单体和二聚体形式下构象组织的影响。我们利用原子间距离倒数分布（DRID），将多维构象空间离散为不同的自由能极小值，并采用最大流-最小割形式估算分隔这些极小值的有效能垒。相应的自由能景观以断连图表示，从而忠实呈现其潜在动力学。我们还计算了最小自由能路径、平均首次通过时间以及挫折度指标，以进一步量化糖基化对景观地形的影响。研究发现，未糖基化体系主要呈现漏斗状景观，天然蛋白质折叠附近的亚稳态数量有限。相比之下，糖基化会增加景观的复杂性，形成多种弛豫时间尺度。值得注意的是，尽管两条聚糖链的序列高度相似，它们对景观地形的影响却截然不同。二聚化使聚糖链的动力学相互耦合，关键亚稳态之间的跃迁涉及两条链的协同运动。本研究表明，通过断连图和跃迁网络进行分析，有望揭示糖蛋白能量景观组织的重要特征。
作者有
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关键词：蛋白质糖基化 · 自由能景观 · 分子动力学模拟 · 动力学跃迁网络 · 碳酸酐酶IX
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.25.747051v1?rss=1