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HIV-1 治愈研究的一个关键目标，是理解为何有些个体在停止抗逆转录病毒治疗（ART）后能够控制病毒反弹。近期的人体研究发现，表达 Ki-67 和转录因子 TCF-1 的应答性 CD8+ T 细胞与治疗后控制相关，但这种关联的机制基础仍不清楚。基于 Conway 和 Perelson 的理论框架，我们对一项联合免疫治疗试验中 9 名个体在中断 ART 后的病毒载量和 CD8+ T 细胞数据进行了拟合，建立了机制性宿主体内模型。尽管拟合过程中未使用 Ki-67 和 TCF-1 的测量值，但推断出的效应细胞扩增敏感性——即效应细胞在低抗原水平下扩增的响应能力——与反弹时的 Ki-67 和 TCF-1 水平呈显著线性关系（Pearson 相关系数 r 约为 0.8）。在此基础上，我们通过解析推导表明，反弹后的病毒载量设定点与效应细胞扩增敏感性成反比，因此与反弹时处于增殖状态（Ki-67+）的 CD8+ T 细胞呈显著相关（r 约为 -0.8），与其中表达 TCF-1 的亚群相关性更强（r 约为 -0.9）。实际上，对病毒反弹作出应答的 CD8+ T 细胞比例较高，且应答亚群中表达 TCF-1 的细胞占比更大的个体，具有更高的效应细胞扩增敏感性，从而实现显著更低的病毒载量设定点。这一机制与既往在未接受干预的 ATI 情境下开展的建模研究结果一致，提示该机制可能适用于更多不同的病毒反弹情境。我们的研究结果为 Ki-67+ 应答性 CD8+ T 细胞及其中表达 TCF-1 的亚群为何能够预测治疗后控制提供了机制性解释，将临床相关性与其潜在成因联系起来，并凸显了 Ki-67以及 TCF-1 作为 HIV 免疫治疗成功的潜在早期生物标志物。
HIV-1治愈研究的一个关键目标，是理解为何有些人在停止抗逆转录病毒治疗（ART）后能够控制病毒反弹。近期的人体研究发现，表达Ki-67和转录因子TCF-1的应答性CD8+ T细胞与治疗后控制相关，但这种关联的机制基础仍不清楚。基于Conway和Perelson的理论框架，我们将机制性宿主体内模型拟合于一项联合免疫治疗试验中9名个体在中断ART后获得的病毒载量和CD8+ T细胞数据。尽管拟合过程中未使用Ki-67和TCF-1的测量值，但推断得到的效应细胞扩增敏感性——即效应细胞扩增对低抗原水平的响应程度——与反弹时的Ki-67和TCF-1水平呈显著线性相关（Pearson相关系数r ≈ 0.8）。在此基础上，我们通过解析推导表明，反弹后的病毒载量设定点与效应细胞扩增敏感性成反比，因此与反弹时处于增殖状态（Ki-67+）的CD8+ T细胞强相关（r ≈ –0.8），并且与其中一部分表达TCF-1的细胞也强相关（r ≈ –0.9）。实际上，CD8+ T细胞中响应病毒反弹的比例越高，且应答细胞亚群中表达TCF-1的细胞占比越大，个体通过较高的效应细胞扩增敏感性实现的病毒载量设定点就越低。这一机制与既往在非干预性暂停ART（ATI）情境下的建模结果一致，提示其可能适用于更多种病毒反弹情境。我们的结果从机制层面解释了为何Ki-67+应答性CD8+ T细胞及其表达TCF-1的亚群都能预测治疗后控制，将临床相关性与其潜在成因联系起来，并凸显了Ki-67和TCF-1作为潜在的
HIV免疫疗法成功的早期生物标志物。
作者声明不存在利益冲突。
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关键词：HIV-1治疗后控制 · CD8+ T细胞 · 效应细胞扩增敏感性 · Ki-67 · TCF-1 · 机制性宿主体内模型
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.08.28.747758v1?rss=1